迁移侵袭抑制蛋白在肿瘤发生发展中的作用及其临床意义*

王超 孙燕

迁移侵袭抑制蛋白（migration and invasion inhibitory protein，MIIP），又称为侵袭抑制蛋白45（invasion inhibitory protein 45，IIp45），在脑胶质瘤［1-5］、结直肠癌［6-7］、子宫内膜癌［8］、肺癌［9］、乳腺癌［10］中均抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和细胞增殖，抑制肿瘤的进展。MIIP的下游分子和信号通路涉及多个肿瘤治疗靶点［1，3，4，6，8-9］，逐渐成为研究热点。本文主要围绕MIIP的分子特征、功能和在多种肿瘤中的临床意义及作用机制进行综述。

1 MIIP及其相关基因的特征

MIIP最早是作为胰岛素样生长因子结合蛋白2（insulin-like growth factor binding protein 2，IGFBP2）的调节因子被发现的［1］。Song等［1］利用IGFBP2作为诱饵分子完成了人胎儿脑组织cDNA的酵母双杂交筛选，从而发现了MIIP。MIIP最初被命名为IIp45，被认为是一个分子量约为45 kDa的侵袭抑制蛋白。MIIP蛋白含有388个氨基酸。功能域分析提示MIIP是一个高亲水性蛋白，有3个低成分复杂性片段（segment of low compositional complexity，SEG）结构域和1个RGD序列［1］。MIIP蛋白在Ser42、Thr6和Tyr1有潜在的磷酸化位点和一些潜在的能与细胞分裂周期20（cell division cycle 20，cdc20）结合的“D-boxes”［1，11］。MIIP具有一个4个螺旋的上下方向的捆绑结构（结构域D1e85a），与细胞色素超家族成员类似［2］。

MIIP基因位于染色体1p36，这个区域在乳腺癌、脑膜瘤、前列腺癌、神经母细胞瘤和结直肠癌等很多类型的肿瘤中经常缺失［12-17］。基因组分析，MIIP有10个外显子（最早的分析提示为9个外显子），跨越12.6 kb的基因组DNA。其全长转录体为1 588 bp［2］。人类基因组基本区域排比搜寻工具（basic local alignment search tool，BLAST）分析未发现任何其他基因与MIIP具有显著的序列同源性。此外，在胶质瘤中检测到1种剪接异构体。与全长的MIIP相比，这种异构体缺乏外显子7，导致在C末端附近密码子282处开放阅读框的移码［2］。

2 MIIP在各种肿瘤中的表达及基因变化特征

见表1。

表1 MIIP在不同肿瘤中的基因状态及表达

2.1 MIIP与脑胶质瘤

Song等［1］采用逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）和Western blot方法分别检测了13例间变型胶质母细胞瘤中MIIP的mRNA和蛋白表达。与成人脑正常组织相比，MIIP在胶质母细胞瘤中的表达降低。Wu等［3］采用Western blot方法检测了24例胶质瘤中MIIP的表达，与低级别的胶质瘤相比，侵袭性的胶质瘤中MIIP表达更低。在胶质瘤特定的转基因RCAS-N-tva小鼠模型中，MIIP将血小板衍生生长因子B（platelet derived growth factor B，PDGFB）驱动的少突胶质细胞瘤的发生率从90%降低至64%，将PDGFB-IGFBP2驱动的胶质瘤的发生率从97%降低至68%［4］。此外，该研究中MIIP与PDGFBIGFBP2共同导入明显阻断了IGFBP2诱导的向间变性少突胶质细胞瘤的进展，使疾病进展率从38%降低至4%。基因小鼠的研究表明［4］，外源导入MIIP降低了胶质瘤的发病率和等级，明确了MIIP在胶质瘤中为1个抑癌基因。

Song等［2］对不同级别、组织学亚型的59例脑胶质瘤进行测序，仅在1例（1.7%）中检测到MIIP可能的点突变或1种罕见的多态性，提示MIIP在脑胶质瘤中的作用并非主要通过基因突变完成。研究结果提示，在34%的胶质瘤中存在肿瘤特异性IIp45剪接同源异构体（IIp45 spliced isoform，IIp45S）。并且在多形性胶质母细胞瘤中出现IIp45S的比例更高，在组织标本中为60%（15/25），在细胞系中为100%（5/5）。而在18例正常的胎儿和成人脑组织中均未检测到IIp45S的转录体。进一步分析显示，IIp45S同源异构体与IIp45外显子7无关，其编码蛋白携带1个由于移码突变而与IIp45不同的COOH末端。虽然IIp45S mRNA很普遍，但是在胶质瘤中未检测到IIp45S蛋白，因为IIp45S翻译就会通过泛素蛋白酶机制快速降解。因此，在浸润性的脑胶质瘤中，MIIP可因肿瘤特异性剪接而失活，产生异常且不稳定的MIIP同源异构体。

Zhao等［5］报道胶质瘤干细胞中存在长链非编码RNA GAS5/miR-196a-5p/叉头转录因子-1（forkhead box protein O-1，FOXO-1）反馈回路，而MIIP是FOXO-1的1个关键下游分子。染色质免疫共沉淀和启动子荧光素酶报告基因检测结果显示，在胶质瘤干细胞中，FOXO-1与MIIP基因启动子-919/-924位点结合，从而激活MIIP的转录。体外实验结果显示，MIIP过表达在一定程度上抑制了FOXO-1表达下调导致的胶质瘤干细胞的迁移和侵袭。另外，该研究也证实了MIIP在胶质瘤组织中的蛋白表达水平显著降低，特别是在高级别胶质瘤中。

2.2 MIIP与结直肠癌

有研究分析了美国癌症基因图谱（the cancer genome atlas，TCGA）数据库中188例结直肠癌患者的MIIP基因突变、拷贝数及mRNA表达情况［6］。仅发现3例存在MIIP基因突变，包括2例错义突变和1例移码突变，且这3例MIIP基因均为双拷贝；在27.7%的结直肠癌中检测到MIIP基因单拷贝缺失。并且，MIIP单拷贝缺失与其mRNA低表达呈显著正相关，并与淋巴结转移、远处转移呈显著正相关。在中国患者结直肠癌、腺瘤和正常黏膜中采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术分析了MIIP拷贝数，分别在21.6%、77.1%和1.3%的结直肠癌中检测到MIIP基因单拷贝缺失、二倍体和获得。MIIP单拷贝缺失与MIIP低表达、淋巴结转移、远处转移显著相关。另外，结直肠癌中MIIP单拷贝缺失的发生率明显高于结直肠腺瘤和正常黏膜。MIIP基因单拷贝缺失与已知的结直肠癌发生发展相关的基因异常（TP53、APC、PIK3CA、KRAS、NRAS、TGFBR2、SMAD4、MSH6和MSH3）无关。上述研究结果提示，在结直肠癌中MIIP的失活主要通过MIIP基因的单拷贝缺失，并且MIIP单拷贝缺失可能是结直肠癌发生发展过程中的1个较新且重要的分子异常事件。

Chen等［7］在结直肠癌中证实蛋白激酶C（protein kinase C epsilon，PKCε）使MIIP磷酸化，并促进MIIP和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）亚单位［vrel reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A（avian），RelA］的相互作用，进而阻止组蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylase 6，HDAC6）介导的RelA去乙酰化，增强RelA的转录活性，从而促进肿瘤转移。临床病例分析显示，MIIP Ser-303磷酸化在结直肠癌组织中高于配对的正常组织，在已转移的结直肠癌组织中高于未转移的结直肠癌组织，并与结直肠癌患者的不良预后相关［7］。

2.3 MIIP与子宫内膜癌

Wang等［8］采用免疫组织化学技术检测了正常子宫内膜、不典型增生的子宫内膜和子宫内膜癌中MIIP的蛋白表达。MIIP在正常子宫内膜中的表达最高（60/116），在不典型增生的子宫内膜中的表达稍低（27/63），在子宫内膜癌中的表达最低（53/205）。并且，在子宫内膜癌中MIIP低表达与深肌层浸润、淋巴结转移及较高的FIGO分期呈正相关，提示MIIP在子宫内膜癌中也可能起到抑癌基因的作用。鉴于MIIP在子宫内膜癌中的研究仅有上述1篇文献，其在子宫内膜癌中的作用及机制亟需进一步的研究。

2.4 MIIP与非小细胞肺癌

Wen等［9］分析了243例ⅠA～ⅢA期肺腺癌中MIIP的蛋白表达情况，MIIP低表达者占47.7%。MIIP表达是患者总体生存的1个独立预后因素，MIIP低表达患者的总体生存较差。Wang等［18］报道，MIIP在非小细胞肺癌中的mRNA和蛋白表达水平均明显低于配对的正常组织。另外，肺腺癌中MIIP的mRNA和蛋白表达水平均显著高于鳞状细胞癌，且与肿瘤分级呈负相关。生存分析显示，MIIP蛋白阳性表达患者的5年生存率显著高于阴性患者，并且MIIP表达是非小细胞肺癌的1个独立预后因素。

2.5 MIIP与乳腺癌

Song等［19］检测了1 524例乳腺癌患者和1 592例正常对照人群MIIP的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs2295283（codon 167，A＞G，K＞E），分析其与乳腺癌风险的关系，并在736例乳腺癌患者和760例对照中进行验证。与AA基因型相比，合并的AG基因型+GG基因型（167E）患乳腺癌的风险显著较低。在测试组中，AG+GG基因型的保护作用在有家族史的受试者中更为明显。GG基因型在肿瘤最大径＞2 cm、临床晚期病例中与降低的乳腺癌易感性相关。该课题组［10］进一步检测了86例乳腺癌组织样本与配对的正常乳腺组织中MIIP的mRNA和蛋白表达水平。结果显示，乳腺癌组织中MIIP的mRNA和蛋白表达水平均下降；并且进展期和肿瘤最大径＞2 cm的病例具有显著降低的MIIP表达水平。在26%（37/142）的乳腺癌病例中检测到MIIP位点的杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。生存分析显示，在SNP rs2295283存在LOH的乳腺癌患者的生存期较短。上述结果显示，MIIP的低表达和LOH可能导致了乳腺癌患者的不良预后，提示MIIP在乳腺癌中发挥抑癌基因的作用。

2.6 MIIP与食管鳞状细胞癌

上述研究显示，MIIP在胶质瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌及乳腺癌中发挥肿瘤抑制作用。但是，Wen等［20］在食管鳞状细胞癌中得到相反的结果，采用免疫组织化学法分析了253例手术切除的食管鳞状细胞癌中MIIP的蛋白表达。与癌旁正常上皮相比，食管鳞状细胞癌中的MIIP表达显著增加。而且，MIIP高表达在低分化食管癌中的比例明显高于高、中分化病例。生存分析结果显示，MIIP低表达患者的总生存率更佳，且无病生存率具有更好的趋势。多因素分析显示，MIIP表达为食管癌总生存率和无病生存率的独立预后因素。鉴于MIIP在鳞状细胞癌中的研究极少，其在鳞状细胞癌中的作用及机制亟需进一步的研究。

3 MIIP在肿瘤中的作用机制

见图1。

图1 MIIP的下游靶点与信号通路

3.1 MIIP抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭

3.1.1 MIIP对IGFBP2的作用 MIIP最早是作为IGFBP2的结合蛋白发现的［1］。IGFBP2被证实在胶质瘤、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤中表达增加，并且与肿瘤进展及患者预后密切相关［21］。Song等［1］研究证实MIIP可以通过由外显子6编码的44个氨基酸的中间区域结合到IGFBP2的RGD域，并且共转染MIIP与IGFBP2的胶质瘤细胞的侵袭性显著低于仅转染IGFBP2的肿瘤细胞，证实了MIIP结合并抑制IGFBP2进而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。

3.1.2 MIIP对HDAC6的作用 MIIP在低表达IGFBP2的细胞中也能抑制细胞的活动，表明IGFBP2不是MIIP抑制细胞迁移的唯一靶点。Wu等［3］使用MIIP作为诱饵分子进行了酵母双杂交实验，确定HDAC6也是MIIP的1个结合蛋白，并且HDAC6去乙酰化酶结构域（CAT1和CAT2）存在为MIIP与HDAC6有效结合所必需的。HDAC6是1个Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶，去乙酰化非组蛋白α-微管蛋白（α-tubulin）、皮层肌动蛋白（cortactin）和热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）［22］。α-微管蛋白和β-微管蛋白组成微管蛋白二聚体，是细胞骨架的组成成分。Wu等［3］研究证实，MIIP与HDAC6的结合降低了HDAC6的去乙酰化酶活性，导致α-微管蛋白的乙酰化，抑制了微管的动力，从而抑制了胶质瘤细胞的迁移。cortactin是一种丝状肌动蛋白（F-actin）结合蛋白。HDAC6改变cortactin与F-actin的结合活性，抑制肌动蛋白丝的聚合和分支，从而抑制细胞迁移［23］。因此，MIIP抑制HDAC6的去乙酰化作用，还可能通过cortactin去乙酰化酶依赖的方式调节细胞迁移。另外，抑制HDAC6的活性可以导致HSP90乙酰化而失活，引起HSP90的伴侣蛋白泛素化并被溶酶体降解，从而影响细胞黏附、细胞运动和肿瘤血管生成等多个方面［24］。有研究发现，HDAC6也是HSP90的伴侣蛋白，其降解受HSP90功能的影响［25］。MIIP抑制HDAC6的去乙酰化酶活性，进而抑制HSP90的功能，可导致HDAC6的降解，这一调节环路也会抑制细胞的运动和迁移。

3.1.3 MIIP对RAC-1信号通路的作用 Wang等［8］检测到MIIP抑制子宫内膜癌细胞的迁移，但是微管蛋白乙酰化随MIIP表达量的变化不明显，而细胞片状伪足的变化非常显著。在子宫内膜癌细胞中证实MIIP能够与Ras相关的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的特异性效应器p21活化激酶1（p21-activating kinase 1，PAK1）直接结合，竞争性抑制Rac1鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）与PAK1的结合，减弱Rac1信号通路，导致细胞骨架改变、片状伪足减少，肿瘤细胞的迁徙能力降低。Song等［1］在胶质瘤中应用cDNA微阵列基因表达谱分析显示，Rho GTP酶家族成员在MIIP高表达的胶质瘤细胞中表达下调。

3.2 MIIP抑制肿瘤细胞的增殖与基因组不稳定性

3.2.1 MIIP对EGFR的作用 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）位于细胞膜表面，与其配体结合被激活后启动下游信号转导途径，影响肿瘤细胞增殖、迁移及凋亡调节等多个方面。有研究显示［9］，在非小细胞肺癌中过表达MIIP可以显著降低细胞中EGFR的蛋白水平，而对EGFR的mRNA表达水平无影响。进一步研究发现，MIIP加速EGFR蛋白逆转是在内质网中通过蛋白酶降解，然后进入内吞转运后通过溶酶体途径实现的。MIIP下调EGFR后抑制Ras下游通路的活化并阻断MEK信号通路，抑制细胞增殖。另外，HDAC6能够通过α-微管蛋白的去乙酰化调节EGFR内吞运输和降解。MIIP还可以通过直接结合HDAC6抑制其去乙酰化酶活性，增加成熟的EGFR进入晚期溶酶体和随后的溶酶体降解，并减少EGFR再循环回细胞膜。

3.2.2 MIIP对Cdc20及其下游通路的影响 Cdc20是1个必不可少的细胞周期调节因子。在有丝分裂过程中，Cdc20与后期促进复合物/细胞周期体（anaphase-promoting complex/cyclosome，APC/C）结合，激活其泛素连接酶活性，使分离酶抑制蛋白（securin）和细胞周期蛋白B1（cyclin B1）泛素化、降解，从而促进有丝分裂后期的开始和有丝分裂的退出［26］。Ji等［4］在胶质瘤细胞中观察到MIIP与Cdc20的相互作用负向调节APC/C Cdc20的活性，抑制cyclin B1降解，导致有丝分裂转换的减弱和有丝分裂障碍，从而抑制细胞生长。本课题组在结直肠癌中也证实MIIP与Cdc20结合从而竞争性地抑制APC与Cdc20结合，抑制APC/C Cdc20的泛素化活性，抑制cyclin B1、securin的降解，抑制细胞增殖，而MIIP单拷贝缺失导致细胞周期紊乱，诱导染色体不稳定［6］。

3.2.3 MIIP对拓扑异构酶DNA剪切活性的影响 本课题组在结直肠癌细胞中发现MIIP与拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）相互作用，增强其切割双链DNA的能力，而MIIP单拷贝缺失导致TopoⅡ活性降低，进而引起高度紧张缠绕的染色单体及异常的染色体断裂［6］。进一步的实验显示，MIIP单拷贝缺失导致结直肠癌细胞对TopoⅡ抑制剂依托泊甙（etoposide）的敏感性更高［6］。

3.3 MIIP相关的多条信号通路的交叉作用

研究显示，IGFBP2与整合素α5的相互作用能够激活Rac1［27］，这提示MIIP负调节整合素-细胞骨架通路至少有IGFBP2和Rac1两个结点。另外，皮层肌动蛋白既是HDAC6的去乙酰化底物，也是F-actin结合蛋白并且微管的生长和缩短能活化Rac1和Ras同源基因家族A（ras homolog gene family，member A，RhoA）信号通路进而调节肌动蛋白的动态［8，28］。因此，抑制HDAC6可以直接或通过微管介导的细胞骨架通路来抑制细胞迁移。另外，MIIP通过调控HDAC6进而调节α-微管蛋白乙酰化，除了抑制细胞的迁移，还可能调节有丝分裂。α-微管蛋白还参与有丝分裂过程中纺锤体的形成［29］，并可能通过影响多种细胞内的运输事件在引导有丝分裂事件中发挥作用［30-32］。

4 结语

MIIP作为1个新的候选肿瘤抑制基因，可以通过上述多个下游靶蛋白抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭、增殖和基因组不稳定性。虽然有丝分裂和细胞迁移似乎为两个不同的过程，但是因为共用微管机制而密切联系，并且细胞内微管系统的调节有严格的时间性和空间性。目前，尚不清楚MIIP如何与细胞内的其他调节分子一起有序地编排这些精妙的程序。Choma等［33］利用全基因组siRNA文库筛选发现了一些与人类免疫缺陷病毒-1型（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）编码的蛋白负性调节因子（negative factor，Nef）诱导的组织相容抗原复合物Ⅰ（major histocompatibility complex，MHCⅠ）下调有关的宿主因素，其中包括MIIP基因的表达变化，提示MIIP的异常表达使MHCⅠ表达下调，降低了CD8+T细胞对异常细胞的辨识和杀伤。该研究提示，MIIP还可能与细胞免疫有关。上述均为亟需进一步研究的课题。

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