以双侧海马萎缩为主要表现的抗NMDAR脑炎1例报道并文献复习

胡慧玲， 陈 林， 孙 莉

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎自2007年首次报道以来[1]，受到了临床医生的广泛关注，约70%的患者可能出现前驱感染症状[2]，临床主要表现为记忆力减退、精神症状、癫痫、语言能力下降、自主神经功能障碍及异常运动等，部分严重患者可能出现中枢性低通气、意识障碍、癫痫持续状态等，需要呼吸机辅助呼吸及长期重症监护支持[2，3]。其起病往往较重，影像学多表现为边缘系统及以外脑组织异常信号，部分患者可完全正常[4，5]。但影像学仅表现为海马萎缩的病例，尚未见报道。对于临床表现比较典型的病例，诊断相对容易，但对症状较轻、影像学不典型的抗NMDAR脑炎容易误诊、漏诊。现报告1例因记忆力减退、情绪低落在心理科治疗1 y之久，影像学只表现为双侧海马严重萎缩的抗NMDAR脑炎，以提高对抗NMDAR脑炎的认识。

1 临床资料

患者，女，27岁，研究生学历，公务员。因“记忆力减退伴情绪低落13 m，加重伴抽搐1次”2017年6月21日门诊以“认知障碍”收入院。患者入院前13 m，与婆家亲戚发生矛盾后出现近记忆力减退，表现为忘记发病前1 d曾带母亲去过医院就诊，因未影响正常工作、生活，未系统检查及治疗，此后病程中该症状呈波动性，并伴有性格改变，表现为不愿意与他人交流，愿意独处、发呆、拽头发，情绪消极，自感生活没意思，甚至有轻生想法，上述症状多于生气、情绪激动后出现，每次持续1 w到0.5 m不等，发作频率不固定，发作间期自觉记忆力无明显下降。入院前6 m，患者出现一过性幻觉，表现为听见别人和自己说话，共出现过1～2次。患者曾多次于不同医院心理卫生科就诊，均考虑与心理因素相关，并间断口服“中药”治疗。入院前11 d(2017年6月10日)患者清晨5点活动时出现抽搐，伴意识不清、舌咬伤，无口吐白沫，无大、小便失禁，持续约1～2 min后缓解，于心理卫生科就诊，诊断为“抑郁发作”，收入院治疗，口服“草酸艾司西酞普兰、坦度螺酮、氯硝西泮”等药物，未见明显好转，为进一步治疗，于神经内科门诊就诊，以“认知障碍”收入病房。病程中无发热。自发病以来，饮食可，二便正常，睡眠可，近期体重未见明显变化，月经紊乱，经期延长，病程中3次月经时间分别为2016年5月26日、2016年9月1日(经口服黄体酮治疗后)、2017年5月23日，每次持续2～3 d，量少。既往：肺部结核病史5 y，自诉已治愈；否认甲状腺疾病病史；否认高血压、糖尿病等重大疾病史；否认外伤、手术史；否认吸烟、饮酒史；否认家族病史。入院查体：血压：108/61 mmHg，心率：60次/分。神清语明，回答切题，时间定向力差，近记忆力稍差。余神经系统查体未见明显阳性体征。认知量表：简易智能状态检查量表 23分，MES 72分，蒙特利尔认知评估量表 20分，日常生活能力量表 23分，缺血量表 3分，CDR 1分 轻度。辅助检查：甲功五项测定：促甲状腺素(TSH) 5.130 μIU/ml(正常值 0.27～4.2 μIU/ml)，游离T3、游离T4、甲状腺球蛋白抗体(A-TG)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)未见明显异常。叶酸：2.83 ng/ml(正常值3.1～19.9 ng/ml)。微量元素：锌 8.2 μmol/L(正常值10.7～17.5 μmol/L)，铁、锰、铜未见明显异常。结核抗体IgG-血清：38 KD/IgG 阳性，LAM/IgG 阳性。结核感染T细胞斑点法：阳性。血常规、生化、外科综合、维生素B12、肿瘤标志物、垂体五项、人绒毛膜促性腺激素及其他常规化验结果未见明显异常。腰穿：脑脊液压力：160 mmH2O；常规检查：氯133.0 mmol/L(正常值119～129 mmol/l)，蛋白、白细胞、葡萄糖、潘氏反应等均正常；脑脊液免疫球蛋白：正常；副肿瘤综合征相关检查(脑脊液+血液 北京协和医院)：CV2/CRMP5、PNMA2(Ma2/Ta)、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin 阴性；自身免疫性脑炎免疫组化6项(脑脊液+血液 北京协和医院)：NMDA-R-Ab 阳性(+) 1∶320 (脑脊液)，NMDA-R-Ab 阳性(+) 1∶10 (血液)，CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab 阴性；阿尔兹海默病脑脊液标志物结果报告(武汉康圣达医学检验所 武汉血液肿瘤分子特检技术研究中心)：β样淀粉蛋白(1～42)、总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白未见明显异常。头部核磁平扫(2016年7月17日，见图1)：诸脑组织未见异常信号，脑室扩张。头部磁共振平扫(2016年10月19日，见图2)：脑室扩张，双侧海马略萎缩。3.0T磁共振头部及海马MRI平扫检查所见(2017年06月24日，见图3、图4)：双侧海马体积明显缩小，未见确切异常信号，脑室系统扩张。肺部多排CT平扫影像诊断：(1)双肺各叶慢性炎症；(2)双肺肺结核，大部分钙化、纤维化。盆腔多排CT平扫影像诊断：盆腔微量积液。PET-CT(显影剂18F-FDG)图像所见(见图5、图6)：双侧海马区见低密度影，放射性摄取不高，与侧脑室后角相同；右侧额顶叶见脑回样、斑片状低密度影，放射性摄取不高；余脑实质内未见异常密度影。结论：(1)双侧海马区改变，建议结合头部MRI检查；脑室系统扩张；双侧额顶叶缺血灶。(2)双肺结核，大部分形成钙化。脑电图：(1)背景脑电调节波幅欠佳；未监测到完整睡眠期。(2)发作间期右侧颞区欠规则尖波、尖慢波发放；未监测到临床及脑电发作。(3)异常脑电图，提示右侧颞区局灶性放电的脑电图特点。妇科超声检查：未见明显异常。P300波形描述：潜伏期延长，振幅减低，波形不规则，左右不对称，最大位置F8。诊断：(1)潜伏期描述：P300潜伏期延长，F8(右前额)为著，MMN潜伏期改变不明显。(2)振幅：P300、MMN振幅减低。(3)P300平均反应时间297.45 ms，正确率高。

综上，考虑患者诊断为抗NMDAR脑炎，给予免疫调节[丙种球蛋白 0.4 g/(kg·d)，连用5 d]、营养神经及对症及支持治疗。同时建议联合激素冲击治疗，患者既往肺部结核病史，与家属沟通后拒绝使用激素。经治疗后患者病情好转出院。目前随访，患者仍遗留轻度近记忆力减退，情绪平稳，可正常工作、生活。

图1 头部MRI 2016年7月17日

图2 头部MRI 2016年10月19日

图3 头部MRI 2017年6月24日

图4 头部MRI 2017年6月24日

图5 PET-CT 2017年7月7日

图6 PET-CT 2017年7月7日

2 讨 论

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是机体免疫系统对神经元抗原成分产生的异常免疫反应导致的中枢神经系统非感染性炎症性疾病，其中以抗NMDAR脑炎最多见[6]，发病机制尚不明确，Dalmau等[3]认为是自身抗体攻击NMDAR亚单位的细胞外区导致的神经元功能失调。一项针对抗NMDAR脑炎的病例分析中指出，该病女性多见，部分患者合并肿瘤，以畸胎瘤最常见[3，4]。部分患者可能出现前驱感染症状[2]，首发症状多为精神障碍，主要表现为幻觉、躁狂、情感淡漠、抑郁、缄默等，同时伴有记忆力减退，癫痫、语言能力下降，显著的自主神经功能障碍(包括血压不稳、发热、多涎、心律失常)以及异常运动等，其中自主神经功能紊乱、头面部及四肢的不自主运动等是抗NMDAR脑炎相对于其他类型的AE比较特殊的临床表现。部分严重患者可能出现中枢性低通气、意识障碍、癫痫持续状态等。

抗NMDAR脑炎患者的头部MRI有不同的表现，可累及皮质或皮质下脑组织，也可以累及深部的脑白质[4，5]，核磁常见海马、基底神经节、大脑皮质等受累部位的异常信号，通常为轻度、一过性，部分伴有脑膜或病灶的轻度强化[2]，部分患者头部核磁可完全正常[4，5]。Dalmau等[3，4]报道，大约55%的患者可发现头部MRI异常，分布于大脑皮质、颞叶、海马、基底节及脑干等部位。疾病严重程度和核磁表现无相关性。有文献报道，对于重症、预后差的患者头部核磁可见脑萎缩[1]，抗NMDAR脑炎还可出现可逆性皮质萎缩，具体原因及机制尚不清楚[7]。尚未有头部核磁仅表现为双侧海马严重萎缩且临床表现较轻的抗NMDAR脑炎的报道。部分小样本研究报道脑FDG-PET可发现核磁检查正常的患者存在葡萄糖代谢的异常，但由于目前缺乏多中心、大样本的研究，所以结果存在一定的差异。有文献报道抗NMDAR脑炎患者枕叶葡萄糖代谢减低，额颞叶葡萄糖代谢增高[8]。张祥等[5]对不同时期脑炎PET-CT研究发现，患者受累部位葡萄糖代谢呈由增高到减低的变化过程，但未来仍需大样本、多中心的研究证实。脑电图在疾病的高峰期多表现为弥漫性慢波，部分患者在疾病早期可见δ刷[9]，张艳等[10]认为脑电图较核磁更为敏感，尤其是对于早期脑实质形态结构发生变化之前。脑脊液常规检查无明显特异性，多数患者以淋巴细胞增多为主，部分患者可出现蛋白轻度升高[11]，50%左右患者可见脑脊液寡克隆区带阳性[3]。脑脊液NMDAR抗体阳性，具有特异性及诊断意义[12]。该病治疗措施主要包括对症处理、免疫调节、肿瘤筛查并手术切除。病情较重的患者，如出现癫痫持续状态、中枢性低通气、意识障碍等情况，首先应对症处理，维持基本生命体征，精神症状严重的患者可应用精神类药物[12，13]。

本例抗NMDAR脑炎，以“近记忆减退及情绪低落”起病，无前驱感染症状，病程长达1 y余，发病初期于多家医院的心理卫生科就诊，考虑诊断为“抑郁发作”，对症治疗后未见明显好转，病程后期出现一过性幻觉、抽搐发作。脑脊液、血液中NMDA-R-Ab检测均为阳性。患者核磁影像学提示发病初期头部核磁即有海马萎缩，但未引起重视。随着病情的逐渐进展，海马萎缩逐渐明显，后期头部MRI(见图3、图4)提示双侧海马严重萎缩。整个病程中3次头部核磁检查，除发现海马萎缩外均未发现其他异常信号，该患者核磁表现与文献中报道抗NMDAR脑炎的核磁表现不同，相对少见，应引起临床医生注意。提示我们在日常临床工作中对突发情绪低落、记忆力减退的患者，也应注意自身免疫性脑炎，避免误诊和漏诊，延误病情。

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