胶质瘤失活1蛋白抗体阳性相关边缘性脑炎3例临床分析

王炳雷， 郑嘉华， 边 鑫， 岳 赞， 沈建华， 李 艳， 王惠娟

边缘性脑炎(Limbic encephalitis，LE)是一种累及边缘系统的重症脑炎，最近几年逐渐被人们所认识。边缘性脑炎病变部位可累及：海马、海马旁回、杏仁核、颞叶内侧面、岛叶及其扣带回皮质等结构。富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体( leucine-rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1-Ab)相关边缘性脑炎是最新发现的一种抗神经元表面抗原抗体相关的 LE，约占边缘系统脑炎30%左右，发病率较高。其典型特征包括：面臂肌张力障碍(faciobrachial dystonic seizures，FBDS)、认知功能下降(cognitive decline)、低钠血症( hyponatremia)，以及影像学可见MR颞叶内侧或海马结构T2加权相高信号等特征[1]。本研究通过对河北医科大学第二医院神经内科收治，并确诊的3例患者临床资料进行报告与分析，并结合文献复习，对本病的临床特点进行讨论，以增加医务工作者对边缘性脑炎的认识，防止误诊与漏诊。

1 临床资料

病例1，女，50岁。主因左上肢感觉异常20 d，间断抽搐5 h入院。患者缘于20 d前无明显诱因出现左上肢麻木感，伴左上肢疼痛，自行局部贴敷治疗，无明显好转。10 d前因乏力就诊于当地医院，查血Na：134.3 mmol/L，给予补钠治疗。入院前5 h，无明显诱因出现抽搐发作，表现为：牙关紧闭，双眼上吊，口吐白沫，四肢抽动，双上肢强直，伴意识不清，呼之不应，伴大小便失禁，持续约10 min缓解，此后上述症状间断发作3次。来我院急诊，行脑电图检查，结果：广泛中度异常。血Na：135.8 mmol/L。既往无特殊病史，否认糖尿病、高血压、冠心病等病史。无特殊食物及药物服用史，无中毒物质接触史。查体：心肺腹查体未见明显异常。神清语利，近记忆减退，计算力减退，定向力可，余查体均阴性。患者记忆力减退表现为：早餐吃的什么记不清楚，家属来探望，可以认出家属，但家属离开后，便不记得刚才发生了什么事情。计算力减退表现为：超过10的加减法则无法计算。入院后行简易智能精神状态量表(MMSE)评分：26分。入院后患者再次出现抽搐发作，症状同前。给予丙戊酸钠持续泵点。入院后查：血、尿、便、凝血常规未见异常。血Na：133.6 mmol/L。自身抗体：抗SSB：阳性；抗SSA-60KD 阳性。女性肿瘤全项、补体检测、术前四项未见异常。行视频脑电图：可见癫痫波。肺部CT：(1)两肺下叶散在慢性炎症；(2)两侧胸膜稍增厚。头部MR：左侧海马结构增粗，肿胀异常信号。MR强化：左侧海马肿胀，未见异常强化，不除外炎症。MRS：左侧海马感兴趣区CHo峰升高，NAA峰总体呈减低趋势，双侧海马呈高Flair信号，炎性病变？见图1～图10。

腰穿脑脊液呈无色透明，测压力100 mmH2O，(1 mmH20=9.78 Pa)，脑脊液生化、常规、细胞学未见异常。血免疫组化检测结果：LGl1-Ab (+)。给予甲泼尼龙琥珀酸钠(起始剂量500 mg /d，每3 d减半)静脉冲击治疗。家属反映患者有“愣神”现象，考虑为癫痫失神发作，加用拉莫三嗪联合丙戊酸钠抗癫痫治疗。患者经激素冲击5 d后，记忆减退较前有所恢复，但未能达到正常水平。出院后3 m，电话随访，未再出现癫痫发作，遗留近记忆减退。

病例2，女，45岁。主因间断头晕3 m，间断四肢抽搐6 d入院。患者缘于3 m前无明显诱因出现头晕，与体位无关，无视物旋转、视物不清，无肢体抽搐，无意识障碍及大小便障碍，每次头晕持续5～10 s可缓解，6 d前无明显诱因出现间断四肢抽搐，发作时呼之不应，双眼凝视，口角歪斜，牙关紧闭，口吐白沫，抽搐停止后意识模糊，胡言乱语，场景认错，每次持续2 min可自行缓解，每天发作3～4次。后患者间断出现对熟悉环境的陌生感，并经常说一些无法理解的与其工作相关的言语。曾就诊于当地医院，行头部MR检查示：两侧额顶深部脑白质慢性缺血性改变。24 h动态脑电图：脑电图中重度异常。按缺血性脑血管病治疗，未见明显好转，就诊于我院。既往：体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等病史。否认特殊药物服用史，否认中毒物质接触史。入院查体：心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：嗜睡，呼之可睁眼，简单对答，近记忆障碍。脑神经检查未见异常。四肢肌力5级，肌张力正常，共济运动及感觉检查未见异常。入院后行简易智能精神状态量表(MMSE)评分：28分。入院后患者于睡眠中再次出现抽搐发作，表现为：双眼向左侧凝视，牙关紧闭，口吐白沫，四肢伸直，呼吸深快，呼之不应，约1 min后，双眼向右侧凝视，立即给予苯巴比妥钠肌肉注射及丙戊酸钠持续泵点。查血气分析：pH：7.35 Na：120.5.给予补钠治疗。后患者于睡眠中再次抽搐发作，表现为：双眼凝视，口吐白沫，双眼上吊，上肢屈曲，下肢伸直，1 min后出现头部左右抖动，呼之不应，无二便失禁，后给予咪达唑仑持续泵点抗癫痫。入院后完善化验检查：血Na：121 mmol/L，K：3.32 mmol/L，甲功六项：抗甲状腺过氧化物酶抗体：158 IU/ml，肝肾功、血、尿、便、凝血常规未见明显异常。行胸部CT：两肺下叶坠积性肺炎；两侧少量胸腔积液。全腹及盆腔CT未见异常。腰穿脑脊液呈无色透明，测压力110 mmH2O，(1 mmH20=9.78 Pa)，脑脊液生化、常规、细胞学未见异常。留取脑脊液标本送欧蒙医学检验所。同时考虑到边缘性脑炎的可能，给予地塞米松磷酸钠注射液 10 mg 1/d静脉注射治疗后，患者精神饮食较前明显好转，抽搐未再发作，胡言乱语频率较前减少，可与人正常交流。遂渐停用咪达唑仑及丙戊酸钠泵点，改为口服奥卡西平片。脑脊液边缘性脑炎抗体结果：血清抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体IGg()，脑脊液()。确诊后，给予静注人免疫球蛋白 0.4 g/(kg·d)冲击治疗3 d后改为醋酸泼尼松片 60 mg口服。复查头部MR：右侧海马结构增粗肿胀信号，性质待定。患者出院时神清语利，精神饮食好，未诉不适。出院后2 m，患者复查，患者情况良好，遗留间断性近记忆减退。

病例3，男，64岁。主因发作性反应迟钝伴精神行为异常7 d入院。患者缘于7 d前无明显诱因出现反应迟钝，不能正常应答，伴有幻觉出现，睡眠时出现双上肢乱动，胡言乱语等异常行为，发作时意识不清，发作时间持续数分钟，后出现记忆力减退，以近记忆力减退为著，就诊于当地医院，行头部MR示：左侧颞叶异常信号，不除外脑炎；轻度脑白质缺血性改变。既往病史：高血压病史2 y，周围性面瘫病史4 y。否认糖尿病、冠心病等病史，否认特殊食物及药物食用史及中毒物质接触史。入院查体：心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：神清语利，反应力、定向力下降、记忆力减退，余未见阳性体征。入院后行简易智能精神状态量表(MMSE)评分：27分。入院后2 d，患者再次发作，表现为：反应迟钝加重，不能辨认家人，不能正确回答问题，伴四肢不自主运动，每次发作持续数分钟可缓解，每天发作数十次。复查头部MR：左侧海马旁回可见异常信号，性质待定。

查脑电图：癫痫样异常放电。给予口服丙戊酸钠缓释片抗癫痫。电解质：血Na：132 mmol/L，余未见异常。胸部CT：(1)右肺中叶内侧段，左肺下叶基底段少许炎症(2)右肺中叶胸膜下结节(3)两肺下叶轻度间质性改变。腰穿脑脊液呈无色透明，测压力105 mmH2O，(1 mmH20=9.78 Pa)，脑脊液常规、生化及细胞学未见异常。送脑脊液化验自身免疫性脑炎抗体。血清抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体IGg()，脑脊液自身免疫脑炎抗体检测未见异常。确诊后，征得家属同意，予以静注人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)冲击治疗5 d后改为醋酸泼尼松片 60 mg口服。患者出院时，仍遗留反应较迟钝，近记忆力减退，但可认识家人，可简单回答问题，四肢不自主运动频率及幅度明显减少。出院后2 m余，电话随访，患者记忆力有所恢复，但未达到正常水平，四肢不自主运动未再出现。

2 讨 论

LGI1-Ab相关边缘性脑炎是近年来发现的一种自身免疫性相关脑炎 LGI1是由lgil基因编码的一种分泌型蛋白质，其作用主要与突触前解整合素金属蛋白酶(ADAM)23和突触后ADAM22相互作用，在突触传递中发挥作用[2]。而LGI1-Ab为电压门控钾通道抗体之一，其通过多种机制破坏LGl1参与的功能[3]，从而引起认知障碍、癫痫、精神行为异常、睡眠障碍、低钠血症等临床症状。

(1)一般资料：本研究3例患者，发病平均年龄为53岁，例1，2为女性，例3为男性，与Ramanathan等[4]研究结果：发病平均年龄为57岁，65%为男性不符，可能与样本量不够大有关。另外，例1、3均急性起病，例2头晕病史考虑与缺血性脑血管病相关，而导致本次入院的主要原因为急性抽搐发作。且3例患者病前均无发热及感染病史，可与病毒性、细菌性病原体感染中枢神经系统相鉴别。

(2)癫痫发作：例1、2以癫痫起病。例1以左上肢感觉异常为首发症状，持续数秒可缓解，每天发作10余次，考虑为简单部分发作(simple partial seizure)，后出现强直阵挛性发作(generalized tonic clonic seizure)，共发作4次，每次持续5 min，发作时意识不清。住院期间患者出现复杂部分行发作，持续2～3 min，每日数次。例2癫痫以强直阵挛性发作起病，且发作较频繁。例3于起病后8 d出现四肢不自主运动，每次发作持续数分钟可缓解，每天发作数十次，发作频繁，考虑为类似FBDS发作。一些报告提出抗LGI1抗体相关性脑炎特异性症状—面臂肌张力障碍发作，其发作源于脑深部功能紊乱[5]。表现为：短暂的，少于3 s的累及面、肩膀、手臂不自主运动，也可累及下肢，伴或不伴意识障碍，听觉刺激、情绪激动可诱发或睡眠中亦可发作。目前普遍认为：FBDS是张力性癫痫发作，此类癫痫对抗癫痫药物反应差，免疫调节治疗有效[6]。本例经丙种球蛋白治疗后，FBDS发作频率有所减少。例1经口服抗癫痫药物，发作频率亦有所减少。例2经抗癫痫药未见明显效果，癫痫仍持续发作，经激素及丙球治疗后，癫痫控制较好。本研究显示，癫痫发作是 LGI1-LE 最常见的临床表现之一。起病形式可多种多样，如例1以左上肢感觉异常起病，并发展为强直痉挛发作，病程中并未出现典型的FBDS发作。例2以强直阵挛性发作为起病形式，病程中亦未表现FBDS发作。例3以记忆力减退，精神行为异常起病，病程中出现FBDS发作，但并未以首发症状出现。故临床中对于成年起病、无明确病因的各种癫痫发作、认知功能下降，应考虑到自身免疫性脑炎。

(3)认知功能障碍：3例患者均行简易智能精神状态量表(MMSE)评分：例1为MMSE评分36分，为轻度认知功能障碍。另外两例正常范围。3例患者均表现为近记忆力障碍。

(4)精神行为异常：例1未表现精神行为异常。例2出现对场景陌生感及一些无法理解，与其工作相关的言语，精神症状较明显。例3出现幻觉，感觉墙上有虫子在爬，有昆虫在空中飞舞。考虑与病变累及边缘系统有关。

(5)脑电图检查：视频脑电图对于LGI1-LE诊断有重要意义。通常患者发作间期脑电图正常或者出现以颞额区为著的局灶性慢波、尖波。3例均行脑电图检查，例1、3发现癫痫波，例2脑电图中重度异常，未见癫痫波。有学者认为FBDS发作是一种癫痫样发作，但目前关于FBDS是癫痫发作或者是锥体外系的表现尚有争议[7]。视频脑电图对FBDS和与运动障碍鉴别诊断具有重要价值[8]。故在临床上，若常规脑电图未发现癫痫波，或者发作形式不典型、难以确定、癫痫发作控制不好时，可行视频脑电图进一步检查。

(6)影像学检查：头部MR显示颞叶内侧面、海马异常信号，是诊断LGI1-LE的重要依据。3例患者均行头部MR检查。例1发病后20 d行头部MR可见左侧海马长T1，长T2高FIAIR肿胀异常信号。怀疑肿瘤的可能，遂进一步检查：MR强化：左侧海马肿胀，未见异常强化，不除外炎症。MRS：左侧海马感兴趣区CHo峰升高，NAA峰总体呈减低趋势，双侧海马呈高Flair信号，炎性病变？依据影像学检查，病变部位由左侧海马波及到双侧海马，病变部位呈动态的变化，炎性病变可能性较大。例2于入院前行头部MR可见慢性缺血灶，未见颞叶及海马病变信号。在丙球治疗过程中，复查MR：右侧海马结构增粗，呈长T1长T2高FLAIR肿胀信号。提示病变信号的出现与病程长短有相关性，可能出现在疾病的进展或者恢复过程中，而非急性期。本研究亦证明Irani 等[9]的观点：MRI异常信号并非诊断LE的必要条件。例3起病后10 d行头部MR检查发现左侧颞叶长T1长T2高FLAIR异常信号，不除外脑炎；轻度脑白质缺血性改变。鉴于PET-CT敏感性高于MRI，有文献报道PET-CT对于自身免疫性脑炎的早期诊断和预后均有帮助[10]。本研究3例患者限于经济条件原因，未能行此检查。

(7)脑脊液检查(cerebrospinal fluid test，CSF)：LGI1-LE患者脑脊液检查多为轻度炎性反应改变伴轻中度蛋白升高[4]。血清及脑脊液LGI-1抗体阳性为检测本病的特异性指标。Vincent 等[11]报道脑脊液抗体度为血清滴度的1%～11%，故进行自身免疫性脑炎抗体检查时，应同时送检血清及脑脊液样本，以提供对照，防止漏诊。3例患者脑脊液常规生化均未见异常。脑脊液及血清NMDA-R、AMPA1-R、AMPA2-R、GABA2-R，CASPR2抗体均在正常范围。例1血清抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG(+)，脑脊液中此抗体为阴性。例2血清抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG(++)，脑脊液(++)。例3血清抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG()，脑脊液中此抗体为阴性。大部分LGI1-LE患者不存在恶性肿瘤，少数仍可见胸腺瘤、小细胞肺癌、或者前列腺癌。如果脑脊液白细胞明显升高或脑脊液免疫球蛋白产生异常，更支持诊断副肿瘤性边缘性脑炎，而不支持抗电压门控性钾离子通道(VGKC)抗体相关的边缘性脑炎[12]。例1查胸部CT及女性肿瘤全项未见异常。例2行胸部、全腹及盆腔CT平扫，未发现肿瘤迹象。例3行胸部及胸腺CT平扫未见肿瘤迹象。3例患者肿瘤检查为阴性，但也不能完全排除潜在的肿瘤，故仍需长时间密切随访。

(8)血钠( sodium content of the sera)检查：LGI1-LE另外一个特征性表现是顽固性低钠血症。据文献报道，60% LGI1-LE都存在顽固性低钠血症[13]。究其原因，部分学者认为是抗利尿激素分泌不适当综合征。其可能机制为：LGll在下丘脑与肾脏中共同表达相关[14]。而低钠血症在其他类型的边缘性脑炎患者中很少见，是否LGI-1这一作用靶点与低钠血症有相关性，及是否选择性累及肾脏及下丘脑，尚待进一步研究。本研究3例患者均有不同程度的低钠血症，经补钠后均可纠正，与文献所报道顽固性低钠血症不符。若出现顽固性低钠血症，经补钠难以纠正时，需考虑肿瘤的存在，尤其是小细胞肺癌，须进一步检查。(9)其他系统疾病：例1免疫相关化验检查：抗SSA-60KD，抗SSB抗体阳性。例2抗甲状腺过氧化物酶抗体(An-TPOAb)：158IU/ml(参考值0.0～35.0)。考虑患者同时合并其他免疫系统疾病。例3免疫相关化验未见异常。

(10)治疗：目前多数学者认为此病对免疫治疗效果较好。一线免疫治疗包括类固醇激素、丙种球蛋白、血浆置换等单独或者联合使用疗效较好[15]。但目前还没有一个明确的标准化的治疗方式及治疗时间。依据个体化，选择合适的治疗方案，早期治疗，均可收到良好的效果。但对于患者的远期预后，仍需进一步观察。本研究例1经激素冲击治疗后，效果显著。例2丙种球蛋白+激素治疗后，效果明显。例3经丙种球蛋白治疗后，亦收到很好的效果。二线免疫治疗药物包括：利妥昔单抗或环磷酰胺[16]，对于应用一线药物效果不好，或复发的患者，可加用此类药物。本病总体预后良好，有自愈倾向[17]。

综上所述，当临床上遇见急性或亚急性起病，以认知功能障碍(尤以近记忆障碍为著)，各种类型癫痫发作，伴有精神行为异常及低钠血症时，并且MR显示边缘系统受累及时，要考虑到LGI1-LE的可能。若影像学阴性，且高度怀疑本病时，可适时复查头部MR以明确诊断。同时，也要与病毒性脑炎，代谢性脑病相鉴别。要完善边缘性脑炎抗体检测，包括血清及脑脊液检查。若抗体阳性，早期给予免疫治疗，能明显改善患者神经功能，对疾病的预后亦十分重要。同时，也要注意排查肿瘤存在的可能，若合并潜在的肿瘤，须首先处理肿瘤，未发现肿瘤的患者，须长期随访，对患者预后亦有重要意义。

[1]Krastinova E，Vigneron M，Le Bras P，et al. Treatment of limbic encephalitis with anti-glioma-inactivated 1 (LGI1) antibodies[J]. Journal of Clinical Neuroscience，2012，19(11)：1580-1582.

[2] Wang M，Cao X，Liu Q，et al. Clinical features of limbic encephalitis with LGI1 antibody[J]. Neuropsychiatric Disease and Treatment，2017，13：1589-1596.

[3] Lancaster E，Dalmau J. Neuronal autoantigens-pathogenesis，associated disorders and antibody testing[J]. Nature Reviews Neurology，2012，8(7)：380-390.

[4]Ramanathan S，Mohammad SS，Brilot F，et al. Autoimmune encephalitisrecent updates and emerging challenges[J]. Journal of Clinical Neuroscience，2014，21(5)：722-730.

[5]Ramdhani RA，Frucht SJ. Isolated chorea associated with LGI1 antibody[J]. Tremor and Other Hyperkinetic Movements，2014，4：tre-04-213-4821-1.

[6]Gastaldi M，Thouin A，Vincent A. Antibody-mediated autoimmune encephalopathies and immunotherapies[J]. Neurotherapeutics，2016，13(1)：147-162.

[7]Striano P，Belcastro V，Striano S，et al. Tonic seizuresa diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis[J]. Neurology，2011，77(24)：2140-2143.

[8]Striano P. Faciobrachial dystonic attacksseizures or movement disorder[J]. Annals of neurology，2011，70(1)：179-180.

[9]Irani SR，Stagg CJ，Schott JM，et al. Faciobrachial dystonic seizuresthe influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype[J]. Brain，2013，136(10)：3151-3162.

[10]Lancaster E，Lai M，Peng X，et al. Antibodies to the GABA B receptor in limbic encephalitis with seizurescase series and characterisation of the antigen[J]. The Lancet Neurology，2010，9(1)：67-76.

[11]Vincent A，Buckley C，Schott JM，et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathya potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis[J]. Brain，2004，127(3)：701-712.

[12]郑艺明，孙 葳，王朝霞，等. 富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白自身抗体相关边缘性脑炎 1 例[J]. 北京大学学报 (医学版)，2014，46(4)：646-649.

[13]Irani SR，Vincent A. The expanding spectrum of clinically-distinctive，immunotherapy-responsive autoimmune encephalopathies[J]. Arquivos deneuro-psiquiatria，2012，70(4)：300-304.

[14]Lai M，Huijbers MGM，Lancaster E，et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channelsa case series[J]. The Lancet Neurology，2010，9(8)：776-785.

[15]Almeida V，Pimentel J，Campos A，et al. Surgical control of limbic encephalitis associated with LGI1 antibodies[J]. Epileptic Disorders，2012，14(3)：345-348.

[16]Lancaster E，Martinez-Hernandez E，Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J]. Neurology，2011，77(2)：179-189.

[17]Szots M，Marton A，Kover F，et al. Natural course of LGI1 encephalitis：3～5 years of follow-up without immunotherapy[J]. Journal of the neurological sciences，2014，343(1)：198-202.

图1 头部MRI轴位T2加权像示双侧基底节区呈高信号；图2 左侧海马感兴趣区CHo峰升高，NAA峰总体呈减低趋势；图3 双侧海马呈高Flair信号，炎性病变(？)；图4 头部MRI增强：左侧海马肿胀，未见异常强化；图5 头部MR轴位T2加权相示右侧海马长T2异常信号；

图6 头部MR轴位T1加权相示右侧海马长T1信号；图7 头部MR轴位FLair示右侧海马肿胀异常信号；图8 头部MR轴位T1加权相示左侧海马旁回可见长T1异常信号；图9 头部MR轴位T2加权相示左侧海马旁回可见长T2异常信号；图10 头部MR轴位Flair相可见左侧海马旁回异常信号