尿酸与缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓预后：前瞻性研究

范 琳， 黄 晶， 吴正刚， 黄玉静， 刘 颖

急性缺血性脑卒中是临床上的常见病和多发病，有病死率高、致残率高等特点，对人类健康造成极大的危害，给社会家庭带来沉重的负担。静脉溶栓治疗是目前急性缺血性脑卒中治疗中公认的最有效的治疗措施，重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是目前唯一经FDA批准治疗急性缺血性脑卒中的溶栓药物。近年来血尿酸(uric acid，UA)水平与缺血性脑卒中的关系逐渐引起人们的关注，有研究认为高尿酸水平是缺血性脑卒中的保护因素[1]，也有认为其是缺血性脑卒中不良预后的预测因子。本文以溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者为研究对象，通过前瞻性研究探讨内源性血清尿酸水平与rt-PA静脉溶栓治疗缺血性脑卒中预后的相关性，从而为临床诊疗提供思路。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 研究对象为2012年8月1日～2016年12月31日在泰州人民医院住院，行rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，并进行为期6 m的随访。纳入标准：发病在4.5 h内、进入正规rt-PA静脉溶栓临床路径；磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)确诊为急性缺血性脑卒中；溶栓前行血清尿酸检测。剔除标准：中毒、感染、外伤、肿瘤等所致的神经系统异常；既往有肾脏疾病、服用利尿剂等影响尿酸水平；在随访过程中失访者。

1.2 研究方法 全部患者均采用rt-PA 0.9 mg/kg进行静脉溶栓治疗，先1 min内静脉注射10%，剩余90%连续静脉推注(60 min滴完)。记录所有患者的基线资料包括：开始溶栓时间、性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、以及溶栓前基线肌酐、尿素氮、血清尿酸水平等。血清尿酸水平测定采用尿酸酶法：女性>360 μmol/L、男性>420 μmol/L即纳入高尿酸组。

所有神经功能评估均由专业神经内科医生进行；溶栓前及病程2 w评估采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)。早期神经功能评估：神经功能好转定义为2 w时评分较入院时NIHSS评分减少>=4分[2]。病程6 m时采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评估远期神经功能转归：mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分>2分为预后不良。

2 结 果

2.1 一般基线资料 2012年8月1日～2016年12月31日期间4.5 h内行rt-PA静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者共135例，其中因服用利尿剂等剔除因素而剔除者18例、失访者9例，故共108例患者纳入本项研究。溶栓前平均尿酸水平为(337.3±52.7) μmol/L。根据rt-PA溶栓前尿酸水平为正常尿酸组(76例)和高尿酸组(32例)。两组在开始溶栓时间、年龄、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史以及饮酒史、吸烟史方面无明显差异(P>0.05)；高尿酸组中男性比例明显高于正常尿酸组(P=0.01)，提示高尿酸血症多见于男性，这与既往临床结果一致。正常尿酸组平均尿酸水平为(285.5±49.6) μmol/L，高尿酸组为(460.3±58.5) μmol/L。入院时NIHSS评分正常尿酸组为(12±6)，高尿酸组为(11±5.25)(P=0.41)，无明显统计学意义(见表1)。

2.2 早期神经功能恢复 病程2 w再行NIHSS评分，正常尿酸组评分为(9±4)，高尿酸组为(7±4.25)(P=0.022)，有统计学意义；且早期神经功能好转评价(即2 w时NIHSS评分较入院减少>=4分)，高尿酸组中神经功能好转人数比例(24例，75.0%)明显高于正常尿酸组(40例，52.6%)，P=0.034，有统计学意义(见表2)。

2.3 远期神经功能转归 病程6 m使用mRS量表评估，高尿酸组中预后不良(mRS 3～6)人数比例(11例，34.4%)明显低于正常尿酸组(44例，57.9%)，P=0.035，有统计学意义。

2.4 多因素Logistic回归分析 以病程6 m时神经功能预后情况为因变量，以开始溶栓时间、年龄、性别、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史、饮酒史、吸烟史、溶栓前NIHSS评分、肌酐、尿素氮、血尿酸水平为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄(P=0.026，OR=2.245，95%CI：1.162～5.343)、开始溶栓时间(P=0.018，OR=3.896，95%CI：1.632～7.254)、溶栓前NIHSS评分(P=0.011，OR=7.013，95%CI：2.602～15.239)、糖尿病病史(P=0.042，OR=1.607，95%CI：1.065～3.390)是rt-PA溶栓后远期预后的危险因素；而高尿酸水平 (P=0.037，OR=0.467，95%CI：0.250～0.873)是rt-PA溶栓后远期预后的保护因素(见表3)。

表1 正常尿酸组和高尿酸组患者一般基线资料统计

表2 正常尿酸组和高尿酸组早期神经功能评价

表3 rt-PA溶栓远期预后相关性Logistic回归分析

3 讨 论

本研究结果发现：高尿酸水平有助于rt-PA溶栓治疗缺血性脑卒中早期及远期神经功能恢复，提示高尿酸水平是良好预后的独立性因素。我们的研究结果与近年国内外的动物实验、临床研究结果等相似。有动物试验显示：尿酸降低高血糖小鼠脑缺血再灌注后的病灶大小[3]。Romanos等[4]发现：对溶栓治疗脑卒中大鼠模型早期注射外源性尿酸能明显缩小梗死面积和显著降低神经功能缺损，改善神经功能预后，增强溶栓治疗的疗效。国外临床研究也发现：患者rt-PA溶栓中高血尿酸水平可有效改善短期的临床预后(入院时NIHSS 7 d NIHSS评分减去之间的差异)，提示在接受溶栓治疗的患者内源性高尿酸水平为保护性因素[5]。2014年URICO-ICTUS研究发现[6]：急性缺血性脑卒中患者在rt-PA溶栓治疗基础上加用尿酸或可降低残疾风险，因此认为rt-PA静脉溶栓时在高尿酸水平具有获益价值。国内也有研究支持此观点：余小艳等[7]采用Logistic逐步回归模型对rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者可能影响预后及出血转化的因素进行分析，结果提示高血尿酸水平与rt-PA静脉溶栓良好预后和低脑出血转化相关。Xuan等[8]对中国226例缺血性卒中患者进行前瞻性研究发现：高尿酸水平可有效改善rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的预后。这与本研究的结论一致。

尿酸是一种天然抗氧化剂，存在于人体体液中，其浓度远高于其他内源性抗氧化剂[9]。有关高尿酸水平改善溶栓预后的可能机制主要在于尿酸有抗氧化的作用。有研究显示[10]血浆过低的抗氧化活性与脑卒中患者不良预后有关，尿酸是人体内最丰富的含水抗氧化剂，具有清除氧自由基的能力。Waring等研究[11]认为高尿酸水平可减少运动所致导致的氧化应激。也有研究[12]认为高尿酸水平可能是缺血性脑卒中后抗动脉粥样硬化氧化损伤的一种代偿机制。2007年Amaro等[13]通过测量基质金属蛋白酶-9(MMP-9)评估rt-PA和尿酸联合用药治疗急性缺血性脑卒中患者疗效，结果发现尿酸能有效减少rt-PA卒中发作3 h内患者血清中MMP-9的早期增加，提示尿酸具有抗脂质过氧化作用，以及rt-PA联合高尿酸水平治疗脑卒中的有效性。此外，尿酸还可能在rt-PA溶栓的早期血管再通过程中清除过度释放的自由基，对溶栓而言可能有附加的有益作用。

在本研究中，我们采用的是患者溶栓前血尿酸水平，虽然可能受非空腹的影响，但更真实的反映了急性卒中患者溶栓前的病理生理变化，用来分析血尿酸水平与rt-PA静脉溶栓卒中患者预后的相关性。

本研究存在一定局限性：(1)缺乏评估氧化应激标志物监测，缺少决定性证据阐明高尿酸水平与脑卒溶栓治疗的因果关系；(2)只有基线测量血尿酸水平，应多次测量以评估发病后血尿酸水平的动力学；(3)潜在影响尿素的因素未能排除，如饮食、肾功能以及合并用药情况等；(4)我们的样本量不大，还需进一步多中心大样本的前瞻性队列研究验证。

总之，本研究结果支持高尿酸水平有助于rt-PA静脉溶栓治疗缺血性脑卒中早期及远期神经功能恢复，提示高尿酸水平是其近期及远期预后的保护性因素。

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