沙美特罗替卡松吸入剂对支气管哮喘气道重构指标的干预作用

吴永红 于集虹 左蕾

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患[1]。近年来研究发现，许多哮喘患者存在不同程度的气道壁结构改变，包括气道平滑肌细胞增生/肥大、基底膜增厚、血管生成、杯状细胞化生等，哮喘患者的这种气道壁结构改变称为气道重构(airway remodeling)[2-3]。哮喘发作后通过适当的治疗可以暂时控制症状，但是气道重塑却呈持续性、进行性发展并逐渐加重，可导致进行性加重的不可逆气流阻塞和气道高反应性[4-6]。因此，必须注重对气道重构的机制、干预措施的研究，目前临床上常使用高分辨CT测量气道壁厚度来评估哮喘气道重构等结构变化，是反映气道重构的主要指标[7-8]。以糖皮质激素为主的吸入治疗在临床应用广泛，疗效确切，是哮喘治疗的基石[9-10]，但吸入治疗能否改善哮喘患者的气道重构目前尚无定论。为了进一步研究吸入激素对气道重构的干预作用，本文对182例不同严重程度及病程的哮喘患者给予正规吸入沙美特罗氟替卡松粉剂治疗半年，对治疗前后的临床症状、肺功能、以及气道壁厚度及进行评估，探讨吸入治疗对哮喘患者气道重构是否有改善作用等问题。

对象与方法

一、研究对象

选择2014年1月至2016年12月在我院呼吸内科门诊或病房的慢性持续期哮喘患者182例，其中，男85例，女97例；年龄19～ 68岁，平均(44.71±13.04)岁；病程0.1～15年。其中轻度哮喘75例、中度哮喘58例、重度哮喘49例；病程0～1年患者67例，1～5年患者74例，>5年的患者41例。正常对照组为来自我院体检中心的不同性别、年龄及族别的健康人群约30例。纳入标准：(1)哮喘患者诊断标准参照2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘诊治指南》[1]；(2)年龄18～70岁；(3)所有哮喘患者为新诊断未治疗的患者，或者在入选前180 d未使用过糖皮质激素。排除标准：慢性阻塞性肺疾病患者、吸烟、肺间质纤维化、肺囊性纤维化、支气管扩张症、弥漫性泛细支气管炎、肺部肿瘤、肺结核患者。所有受试者为非吸烟者或吸烟数为<15包1年且已戒烟>2年，且随访前2周无急性呼吸道感染。

二、研究方法

(1)所有患者试验前均需进行哮喘症状评分及肺功能检查，哮喘问卷为ACQ问卷；采用德国康讯Power Cuber大型体积描记仪进行肺功能检测。根据患者肺功能情况可行支气管激发试验或者舒张试验；(2)根据患者的症状积分及肺功能检查指标，按照病情严重程度将患者分为轻度、中度、重度；并按照病程将患者分为初诊断、病程大于1年小于5年患者，以及病程大于5年的患者；(3)所有患者均进行高分辨CT检查，进一步除外其他疾病，用16排螺旋CT(Light speed VCT, GE)对患者肺部进行薄层扫描。分别由两位影像专业医师不知道受试者临床资料的情况下于气管隆突上1 cm、气管隆突下1 cm、右肺静脉、右肺静脉下2.5 cm、右侧膈肌上五个部位选择能清晰显示的气道，测量其内径(L)、外径(D)，通过公式T=(D-L)/2计算出管壁气道壁厚度与气道外径之比(T/D)：测量气道腔面积(AI)、气道总横截面积(AO)，通过公式WA%=(AO-AI)/AO计算气道壁面积占气道总横截面积百分比WA%。图像采用2.1(Merge Health-care，WI，USA)软件进行分析，取每一人选者的平均值进行统计分析。对照组患者也进行肺部高分辨CT检查，以同样的方法测定气道壁厚度，得出气道壁厚度的正常值，见图1、2；(4)入选的患者均进行吸入药物治疗，沙美特罗氟替卡松吸入剂(舒立迭，葛兰素公司生产)、部分患者需联合吸入异丙托溴胺吸入剂(爱全乐)或噻托溴铵吸入剂(思利华)，急性发作期患者按需吸入沙丁胺醇气雾剂(万托林，葛兰素公司)治疗药物的剂量及疗程均按照哮喘指南推荐用药。轻度哮喘患者给予吸入沙美特罗氟替卡松吸入剂50/100 μg，一日2次，必要时可按需吸入短效β2受体激动剂；中度哮喘患者给予沙美特罗氟替卡松吸入剂50/250 μg，一日2次；重度患者吸入选用沙美特罗氟替卡松吸入剂50/500 μg，一日2次，或联合吸入异丙托溴胺吸入剂，口服白三烯受体拮抗剂，如果治疗效果差，可给予口服激素治疗；(5)所有患者均进行治疗后随访，每月电话或门诊随访一次，填写哮喘日记及随访登记表，判断患者的疗效；正规治疗半年后所有入选患者再次行哮喘症状积分、肺功能测试以及HRCT检查，根据这些指标的变化情况，判断患者的治疗效果；(6)对患者治疗前后的症状积分、肺功能指标FEV1%、PEF%以及高分辨CT测得的气道壁厚度进行治疗前后的比较，并对不同严重程度，不同病程患者气道壁厚度进行对比；

三、统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计分析。哮喘患者与正常对照组患者气道壁厚度比较采用t检验。患者治疗前后的平均症状积分、FEV1和PEF、气道壁厚度用配对t检验，不同病程及病情程度的治疗疗效比较采用方差分析，组间差异两两比较采用LSD法。P<0.05为有统计学意义。

图1 正常对照肺部CT

图2 哮喘患者肺部CT

结 果

一、哮喘患者与正常人气道重构指标的差异

比较哮喘患者与健康人气道重构指标T/D、WA%，发现哮喘患者T/D、WA%分别为0.26±0.03与74.69±5.26；而健康对照组T/D、WA%分别为0.20±0.05与58.49±4.38，进行t检验后发现，差异均有统计学意义(P<0.001)，说明哮喘组的气道重构指标高于健康组，提示哮喘患者无论病程长短，均存在气道重构。

二、治疗前后肺功能及气道重构指标改善情况

患者治疗前后ACQ评分、肺功能及气道重构指标改善情况，见表1。从表1可以看出，吸入沙美特罗替卡松粉剂后，ACQ评分、肺功能指标、以及气道重构指标均有改善，说明吸入激素可以减轻气道重构。

三、不同病程患者治疗前后气道重构指标的差异

不同病程患者吸入治疗后气道重构指标的评价见表2，从表2中可以看出，病程0～1年以及病程1～5年患者治疗后气道重构指标T/D与WA%均有改善，但病程大于5年的患者治疗后气道重构的两个指标均无改善。说明治疗后气道重构指标改善情况与病程相关，病程越长，治疗后气道重构指标改善越差。

表1 治疗前后ACQ评分、肺功能及气道重构指标改善情况

表2 不同病程患者吸入治疗后气道重构指标的评价

表3 不同严重程度患者吸入治疗后气道重构指标的变化

四、不同病情严重程度患者吸入治疗后气道重构指标的变化

不同严重程度患者吸入治疗后气道重构指标的变化见表3，从表3中可以看出，轻度与中度哮喘患者治疗后气道重构指标T/D与WA%均有改善，但重度哮喘患者治疗后气道重构的两个指标均无改善。说明气道重构指标的改善情况与病情严重程度有关，病情越重的患者，气道重构的指标改善的也越差。

讨 论

近年来，气道重构在支气管哮喘发病中的作用受到高度重视，被认为是引起不可逆的气道阻塞和气道高反应的病理基础[11-12]。气道重构是支气管哮喘慢性炎症过程中气道壁反复的损伤和修复导致气道壁增厚的结果，其客观检测依据为气道活检[13-14]。但由于气道活检为有创性，限制其在临床开展，特别是在基层医院开展。HRCT是目前测量支气管壁厚度最为客观和准确的影像学手段，是比支气管活检更简单的无创检查方法，研究表明HRCT在一定程度上可以用来评价哮喘患者的气道重构[15-17]。研究证实通过胸部HRCT检查测定气道壁厚度、气道壁厚度与气道管腔外径之比值T/D、气道壁面积WA%，可对哮喘患者气道重塑程度进行评估。在实验中，哮喘患者与与正常对照组气道重构指标T/D与WA%进行相比较，发现哮喘患者与正常人之间气道重构指标存在差异(P<0.01)，提示哮喘患者无论病程长短与病情轻重，都存在不同程度的气道重构[18]。

近年来已明确，以糖皮质激素为基石的吸入疗法是哮喘的一线治疗方法[19-20]。糖皮质激素是目前作用最强、应用最广泛的抗哮喘药物，对控制哮喘症状作用明确[21-23]。研究表明，哮喘治疗后患者的临床症状得到改善，ACQ评分明显下降(P<0.01)，与治疗前相比，差异有统计学差异。肺功能指标FEV1%与PEF%在6个月的吸入沙美特罗氟替卡松后也得到明显的改善(P值均小于0.01)，进一步证实了吸入激素可有效控制哮喘症状，并改善肺功能。

吸入激素对哮喘患者临床症状及肺功能的改善已经得到广泛的认可，但它能否有效防治气道重构尚存在争议[24-25]。气道炎症是气道重塑的重要始动因素，抑制炎症反应可抑制气道重塑的发生。糖皮质激素是目前发现的最有效的抗炎症反应药物。Vanacker 等[26]在大鼠哮喘模型研究中发现，糖皮质激素可以抑制过敏原重复刺激诱导的平滑肌细胞增殖，同时，糖皮质激素还能抑制肺成纤维细胞的增殖和炎性介质的释放，减少气道壁基底膜厚度[27-28]。此外， Bergeron 等[29]研究发现应用吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者的外周气道壁内α-平滑肌肌动蛋白区域减小，提示糖皮质激素可能具有逆转外周气道重塑的作用。糖皮质激素，可间接抑制气道重塑，其对气道重塑的作用方式是通过下调细胞因子和炎症介质[22-24]。但也有研究认为糖皮质激素对气道重塑无影响[30-31]。造成相反结论的原因可能是不同实验糖皮质激素治疗的用量和持续时间不同所致。本文研究发现，哮喘患者吸入治疗6个月后其临床症状及肺功能指标较治疗前有改善，胸部高分辨率CT 检查测定，治疗后WT% 及WA%较治疗前下降，与对照组比较差异有统计学意义，提示糖皮质激素可抑制气道重构。但对以上指标进行分层比较后发现，轻度哮喘与中度哮喘治疗前后T/D 及WA%较治疗前下降，而重度哮喘患者治疗前后T/D及WA%均无明显变化(P值均大于0.05)，提示轻度及中度哮喘治疗后气道重构能够得到改善，而重度哮喘气道重构指标影响不大。同样，对患者病程进行分层分析后发现病程在0～1年的患者与1～5年的患者T/D 及WA%较治疗前下降，而病程大于5年的哮喘患者治疗前后T/D及WA%均无明显变化(P值均大于0.05)，提示病程越长，治疗后气道重构指标越难改善。其原因可能为重度哮喘患者一般均年龄大，病程长，气道炎症及气道重构较轻度患者与病程较短的患者重，治疗后改善也就越难。而在患者哮喘病情轻及病程短时早期吸入激素能够通过控制气道炎症来延缓甚至逆转气道重构的进展，可有效减轻哮喘患者的症状，改善患者肺功能，避免哮喘患者病情的进一步进展。所以，在临床上推荐对早期轻症的哮喘患者应该即开始给予正规的吸入激素的治疗，而哮喘治疗存在个体化的治疗方案，重症哮喘患者在疾病进展的病程中，给予吸入激素更长时间的治疗与更大的剂量能否改善气道重构指标尚需进一步更完善的临床研究。