丁苯酞序贯治疗对急性脑梗死合并认知功能障碍患者的临床观察

胡坤+马婷婷+陈建红+于博+刘金芳+杨平

【摘要】 目的：研究丁苯酞序貫治疗方法对急性脑梗死合并有认知功能障碍患者的临床疗效及其安全性评价。方法：前瞻性连续入选2016年1月-2017年1月宁夏医科大学总医院神经内科及全科医学科60例急性脑梗死合并认知功能障碍患者，按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组30例。对照组采用常规治疗，试验组在观察组基础上加用丁苯酞氯化钠注射液和丁苯酞软胶囊。在治疗前和治疗后14 d、3个月观察两组神经功能缺损评分（NIHSS评分）、简易精神状态量表（MMSE）评分，并观察两组治疗后药物不良反应。结果：（1）治疗前两组NIHSS评分无明显差异（P>0.05）。治疗后14 d两组NIHSS评分均较治疗前下降（P<0.05）；试验组NIHSS评分下降明显（P<0.05）。治疗后3个月两组NIHSS评分均较治疗后14 d下降（P<0.05），试验组下降明显（P<0.05）。（2）治疗前两组MMSE评分无明显差异（P>0.05）。治疗后14 d两组MMSE评分均较治疗增高，但差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后3个月两组MMSE评分均较治疗前增高（P<0.05）；试验组增高明显（P<0.05）。（3）两组均未发现明显不良反应。结论：丁苯酞序贯治疗可能改善急性脑梗死患者早期神经功能缺损症状及认知功能障碍，安全性相对较好。

【关键词】 急性脑梗死； 丁苯酞； NIHSS评分； MMSE评分

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy and safety of sequential Dl-3-butylphthalide in the treatment of acute cerebral infarction patients complicated with cognitive impairment.Method：A total of 60 cases of acute cerebral infarction with cognitive impairment from January 2016 to January 2017 were randomly divided into the experimental group and the control group according to random number table method，30 cases in each group.The control group was treated with routine treatment，the experimental group was treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Butylphthalide Soft Capsules on the basis of conventional treatment.Neurological deficit score（NIHSS score） and Mini Mental State Scale（MMSE） score of two groups were observed before，fourteenth day and 3 months after treatment，and related adverse events of two groups were observed.Result：（1）There were no statistical significance in NIHSS score of two groups before treatment（P>0.05）.NIHSS score of two groups after 14 days treatment were decreased than before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.NIHSS score of the experimental group decreased more significantly，the difference was statistically significant（P<0.05）.NIHSS score of two groups after 3 months were decreased than 14 days after treatment（P<0.05）.NIHSS score of the experimental group were decreased more significantly（P<0.05）.（2）There were no statistical significance in MMSE score of two groups before treatment（P>0.05）.MMSE score of two groups increased in 14 days after treatment，but the differences were no statistically significant（P>0.05）.MMSE score of two groups after 3 months were higher than before treatment（P<0.05），MMSE score of the experimental group increased more significantly（P<0.05）.（3）The adverse events were not found in the two groups.Conclusion：The sequential treatment of Butyphthalide could significantly improve the early defect of neurological symptoms and cognitive dysfunction in patients with acute cerebral infarction，its security is relatively good.endprint

【Key words】 Acute cerebral infarction； Butylphthalide； NIHSS score； MMSE score

First-authors address：The General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.23.034

我国缺血性脑血管病占整个脑血管患者比例较高[1]。缺血性脑卒中患者合并认知功能障碍者较常见，目前脑卒中合并认知障碍的治疗方法不多，2014年中国缺血性卒中新的指南发布，并将丁苯酞写入指南[2]。近年来丁苯酞在对缺血性脑卒中治疗中的作用已被广泛应用，但对认知障碍的治疗文献报道少见。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性登记2016年1月-2017年1月在宁夏医科大学总医院神经内科及全科医学科住院的急性脑梗死患者60例，男41例，女19例，年龄41～80岁。入选标准：（1）缺血性卒中标准：所有诊断均符合2014年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》所确定的缺血性卒中诊断标准[2]，且发病时间≤14 d（在急性期内），神经功能缺损评分NIHSS为2～20分，并且合并有认知功能障碍。（2）根据认知功能障碍诊断标准确定认知功能障碍患者[3]。排除标准：（1）颅内出血相关性疾病；（2）重度的意识障碍；（3）短暂性脑缺血发作；（4）心肝肾功能障碍或其他严重的全身性疾病者；（5）合并恶性肿瘤；（6）妊娠，哺乳或有妊娠可能或者准备妊娠的患者；（7）既往有精神疾患及认知功能障碍患者。按照随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组30例，对照组男22例，女8例，平均年龄（61.9±14.7）岁，试验组男19例，女11例，平均年龄（59.2±13.3）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法 对照组予以阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片、血栓通粉针剂、马来酸桂哌齐特注射液常规治疗，并对糖尿病、冠心病、高血压患者予以对症治疗。试验组在对照组基础上加用丁苯酞氯化钠注射液100 mL，2次/d，静脉滴注（丁苯酞注射液，石药集团，疗程14 d）及2周后继续口服丁苯酞软胶囊0.2 g，3次/d治疗（石药集团，疗程为3个月）。

1.3 观察指标 （1）记录治疗前及治疗后第14天、3个月NIHSS量表评分及MMSE评分；（2）观察药物不良事件。

1.4 統计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NIHSS评分比较 治疗前两组NIHSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后14 d两组NIHSS评分均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；试验组NIHSS评分下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后3个月两组NIHSS评分均较治疗后14 d下降，差异均有统计学意义（P<0.05），试验组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组MMSE评分比较 治疗前两组MMSE评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后14 d两组MMSE评分均较治疗前增高，但差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后3个月两组MMSE评分均较治疗前及治疗后14 d增高，差异均有统计学意义（P<0.05），试验组增高更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 安全性评价 试验组有2例患者用药后出现恶心、头痛症状，对照组有1例出现恶心，停药后好转。对照组有1例出现肝功能损害，考虑与他汀类药物治疗副作用有关，试验组无明显肝肾功能损害等药物副作用。

3 讨论

急性脑梗死病灶中心由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成。缺血半暗带仍有侧支循环，可获得部分血液供应，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复使脑代谢改善，损伤仍然可逆，神经细胞仍可存活并恢复功能。因此，保护这些可逆性损伤的神经元是急性脑梗塞治疗的关键[4]。因此，早期更好的保护缺血半暗带不仅可以改善NIHSS评分[5]，也可能减少卒中后认知功能障碍的发生。血管性认知功能障碍最先出现的认知功能缺陷为记忆力下降。国外大多数研究表明卒中6个月后44%～74%的患者存在认知功能损害[6-7]。Leys等[8]研究说明卒中后认知功能的减退可能是卒中复发后常见的临床表现，且严重影响着急性脑梗死患者的预后。许多研究表明，丁苯酞可能抑制缺血性脑损伤多个病理生化环节，调节脑缺血缺氧状态下脑组织的能量代谢，减少脑神经细胞凋亡，有利于促进脑缺血后认知功能神经细胞功能恢复等作用[9-12]。

丁苯酞的抗痴呆治疗在动物实验显示出积极的临床疗效：研究发现NBP能降低慢性脑缺血所致的海马损伤，提高大鼠的记忆能力[13]。有研究发现在CCAO大鼠中，NBP通过保护缺血脑组织，降低卒中后痴呆的风险[14]。对于VD大鼠，予以丁苯酞注射液治疗后可能促进神经元的修复及再生，改善认知功能障碍[15]。丁苯酞也可能改善癫痫模型大鼠学习和空间记忆能力，并进一步缓解癫痫大鼠认知功能障碍[16]。

临床研究提示丁苯酞可能改善VD患者的认知功能，并能减少卒中后痴呆的发生[17]。而研究表明丁苯酞软胶囊能明显提高血管性痴呆患者血清SOD活性，改善血管性痴呆患者的认知功能[18]。丁苯酞软胶囊可改善脑小血管病患者的认知功能，尤其是记忆力、视空间执行能力和计算力，并能提高局部脑灌注量，其作用至少不弱于尼莫地平片，且安全性高[19]。文献[20]报道丁苯酞软胶囊可有效提高血管性轻度认知功能障碍患者MMSE评分并降低S100和MBP浓度，具有神经保护作用。最近研究也表明丁苯酞序贯治疗可以使急性脑梗死合并认知功能障碍患者恢复快、预后好，可以减少炎症因子[21]。丁苯酞也可能明显改善脑梗死后患者的认知功能障碍，使得MOCA量表评分上升，改善预后[22]。endprint

本文研究表明丁苯酞序贯治疗不仅能改善早期患者神经功能缺损症状，也可以改善认知功能障碍，在2周治疗时间内两组MMSE评分均较治疗增高，但差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后3个月两组MMSE评分均较治疗前及治疗后14 d增高，差异均有统计学意义（P<0.05），试验组增高明显（P<0.05）。进一步提示早期2周的丁苯酞氯化钠注射液治疗并不能明显改善认知功能障碍，后期口服丁苯酞软胶囊可能进一步改善认知功能障碍。恢复期继续使用丁苯酞胶囊，也能够进一步促进脑缺血的神经功能恢复和提高受试者全面的工作和生活能力（mRS评分）[23]。且在本试验中并未出现明显严重药物不良反应。因此丁苯酞序贯治疗对治疗急性脑梗死合并认知功能障碍患者疗效显著，安全性相对较好。

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（收稿日期：2017-06-07） （本文编辑：邓朝阳）endprint