利福昔明在消化道疾病中的应用进展

叶院宁， 毛 华， 汪芳裕

1.南方医科大学珠江医院消化内科，广东 广州 510280；2.南京军区南京总医院消化内科

利福昔明是一种口服不易吸收，局部作用于肠道的广谱抗生素，首次于1987年在意大利获得批准用于临床，2004年被美国FDA批准于临床使用，现已被许多欧洲、非洲和亚洲国家批准用于治疗某些疾病[1]。利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性的需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性[2]。其抗菌机制是通过与依赖DNA的RNA多聚酶β-亚单位不可逆地结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，阻断RNA转录过程，最终抑制细菌蛋白质的合成，从而达到杀菌作用[3]。利福昔明可通过杀灭肠道内的病原体而在局部迅速发挥抗菌作用。利福昔明虽然胃肠道吸收差导致全身血药浓度低，但在粪便中会保持较高的药物浓度，且不会引起药物间的相互作用，也不会改变肠道或肝脏细胞色素P3A的活性，因而其耐药率低且不会导致全身的不良反应。近年来，该药在肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、旅行者腹泻(traverler’s diarrhea，TD)、小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)、肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)、憩室病、炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)等消化道疾病中的应用日趋增加，并取得良好疗效[2，4-5]。本文旨在探讨利福昔明在消化道疾病中的应用进展。

1 IBS

IBS是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变和粪便形状改变的功能性肠病。IBS患者根据其肠道症状可分为4个亚型：便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)、混合型(IBS-M)和未定型(IBS-U)，其中以IBS-D型最常见，高达40%。IBS的病因和发病机制目前仍未完全明确，可能与胃肠动力异常、内脏高敏感、肠道炎症免疫功能改变、肠道菌群失调及社会心理因素等有关。研究[6]表明，IBS患者的粪便菌群与健康对照组之间存在显著性差异，且随主要症状不同而变化，进而发现IBS的发生可能与患者肠道内菌群改变有关。因此，利福昔明作为治疗IBS的潜在药物受到越来越多的关注[6-8]。一项随机安慰剂对照临床研究[9]比较了口服利福昔明和安慰剂对87例IBS患者治疗10 d的效果，在10周的随访期结束时，利福昔明治疗组患者与安慰剂组患者相比，症状得到明显改善，利福昔明组的症状改善率为36.4%，而安慰剂组为21.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。MENEES等[10]进行的一项荟萃分析和系统综述发现，利福昔明较安慰剂对IBS总体症状改善更有效(OR=1.57，95%CI：1.22～2.01)，且与安慰剂组相比，利福昔明能显著改善IBS患者的腹胀症状(OR=1.55，95%CI：1.23～1.96)。近年来，LEMBO等[11]进行了一项关于应用3个疗程的利福昔明治疗IBS-D患者的安全性、有效性的随机、双盲、安慰剂对照研究，结果表明，利福昔明与安慰剂比较，能显著改善IBS-D患者的临床症状，且对于应用利福昔明治疗IBS-D有应答的患者，在复发人群中重复2个疗程用药，可显著增加IBS-D患者症状控制持续时间，预防复发，且安全有效。

2 TD

TD常发生于从经济发达地区去往贫困地区旅行的人群中，其定义为旅行者到达目的地后每24 h内出现3次及3次以上的未成形大便且至少伴有一种其他症状，如腹部绞痛、里急后重、恶心、呕吐、发热或大便紧迫感等。其腹泻常因食用被各种细菌、病毒或寄生生物等污染的食物和水引起，大部分的TD病例均由肠道细菌感染导致，最常见的细菌是产肠毒素性大肠杆菌，约占40%，其次是肠黏连大肠杆菌[12]。

利福昔明是肠道不易吸收的选择性抗生素，研究[13]表明，利福昔明可显著减少TD患者的发生，且对近半数目的地为东南亚的旅行者有效。研究[14]证实，利福昔明治疗TD有效，且能缩短疾病持续时间。该研究比较了环丙沙星和利福昔明治疗TD患者3 d的效果，结果发现，两组药物在24 h内改善患者症状和治疗有效率方面均无显著性差异(P>0.05)，利福昔明治疗组与安慰剂组比较，能显著缩短TD患者的病程(32.0 hvs65.5 h，P<0.001)，且利福昔明治疗组患者均无相关的不良反应发生。国际旅行医学学会建议常规予利福昔明400 mg，2次/d，持续3 d，作为TD患者的自我治疗，同时也可用于TD的预防[15]。一些临床研究还评估了不同给药剂量的利福昔明在不同的地理区域中预防TD发生的作用。MARTINEZ-SANDOVAL等[16]在一项关于从美国去往墨西哥的旅行者的安慰剂对照研究中发现，与安慰剂组比较，利福昔明预防了58%的TD发生，使用利福昔明预防治疗的旅行者与安慰剂组比较，较少地发展为TD(20%vs48%，P<0.0001)，且利福昔明组的不良反应明显少于安慰剂组。

3 HE

HE是由于肝功能严重障碍所致的一种以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。HE是失代偿期肝硬化最严重的并发症，也是最常见的死亡原因。近年来，肠道微生态在HE发病中的重要作用被广泛重视。肝硬化患者肠内细菌过度增殖、肠壁高渗透状态、肠道动力紊乱共同导致肠内细菌移位及高内毒素血症，从而诱发体内炎性因子增加，加重肝脏损伤，形成恶性循环。利福昔明通过清除肠道细菌，一方面能减少氨的形成，另一方面能降低内毒素水平。近年来，越来越多的研究[17-18]证实,利福昔明不仅可以治疗HE，也可有效预防肝硬化患者HE的反复发作，且安全性较高。MAS等[19]进行了一项临床研究，共纳入103例HE患者，应用利福昔明和乳果糖治疗5～10 d，结果发现，利福昔明组与乳果糖组比较，总体疗效相似(81.6%vs80.4%，P>0.05)，但利福昔明组的治愈率明显高于乳果糖组(53.1%vs37.2%，P<0.05)。WU等[20]进行了一项纳入407例HE患者的荟萃分析发现，利福昔明治疗HE的疗效与双糖(包括乳果糖和山梨醇)相当，且乳果糖治疗HE过程中腹泻和腹痛的发生率均较利福昔明组显著升高(P<0.05)。SHARMA等[21]比较了乳果糖联合利福昔明与单用乳果糖治疗HE的疗效发现，联合治疗组患者HE好转率要明显高于单用乳果糖组(76%vs50.8%，P<0.05)，病死率显著下降(23.8%vs49.1%，P<0.05)，且住院时间缩短[(5.8±3.4)dvs(8.2±4.6)d，P<0.05]。

研究[21]证实，利福昔明能够预防肝硬化失代偿期患者的HE发生。国内王瑶芬[18]进行了一项荟萃分析，纳入了3项随机对照研究共638例HE患者，结果显示，利福昔明组HE事件发生率、住院率均明显低于安慰剂组(P<0.05)，而利福昔明组不良事件发生率与安慰剂组比较，差异无统计学意义(P=0.89)，治疗期间利福昔明组死亡率略低于安慰剂组，但差异无统计学意义(P=0.2)。

综上，利福昔明在HE治疗及预防上均具有较好的疗效和安全性，能有效降低HE患者的再次住院率、缩短住院时间和减少费用，提高患者生活质量。

4 SIBO

SIBO是指远端肠道菌群易位进入小肠，引起小肠内细菌过度生长，其特征为细菌总负荷的增加和不同种类的肠杆菌、拟杆菌、梭状芽胞杆菌、梭杆菌在小肠中的出现。临床可表现为腹胀、腹泻及营养吸收不良等症状。利福昔明的抗菌谱广，对于小肠内的厌氧菌，如拟杆菌、乳酸杆菌和梭状芽胞杆菌等作用效果明显，使得该药物成为目前根治SIBO的主要药物[22]。ZHANG等[23]研究发现，使用利福昔明200 mg，3次/d，连续使用1周，可有效减少SIBO的发生，同时也可显著减少HE的发生，且伴随肝硬化患者的心理测试水平降低，血氨水平也显著降低(56.1 μmol/L降至39.1 μmol/L，P<0.01)。

5 结肠憩室病

结肠憩室病在西方国家较常见，其流行病学具有性别差异和年龄依赖性，其发病率随年龄增加而增加，多数患者在其一生中保持无症状状态。憩室病常无症状，部分患者可有轻微的腹部不适、消化不良或便秘，并发症有憩室炎、出血、脓肿、穿孔、内瘘及肠梗阻。结肠憩室病的病因和发病机制目前仍未十分明确，有研究[24]发现，可能与结肠菌群紊乱有关，其治疗主要以对症治疗为主，包括高剂量纤维饮食或给予不吸收抗菌药物、美沙拉嗪、益生菌单药或联合治疗。LANAS等[25]进行了一项多中心随机开放对照研究，招募了新近发生结肠憩室炎且处于缓解期的患者。所有患者接受高纤维补充剂治疗(3.5 g，2次/d)，利福昔明组则加用每月1周的利福昔明治疗(400 mg，2次/d)，共持续12个月，对照组仅服用高纤维补充剂治疗，主要终点事件为憩室炎复发。该研究发现，利福昔明加高纤维补充剂组患者中只有10.4%出现复发，只接受高纤维补充剂的对照组患者中有19.3%出现复发，Logistic回归显示，加用利福昔明组与对照组比较，有显著的治疗效果(OR=3.20，95%CI： 0.16～8.82，P=0.025)。对于病程在1年以上的患者,接受利福昔明治疗后憩室炎复发率较低。STALLINGER等[26]进行了一项非干预性临床研究评价了利福昔明对单纯性结肠憩室病患者的疗效和耐受性，共纳入了1 003例患者，每月7～10 d服用利福昔明，周期为3个月，研究结果发现，利福昔明能够有效缓解单纯性结肠憩室病患者的症状，且耐受性良好。有研究[27-28]表明，利福昔明与美沙拉嗪在治疗单纯性结肠憩室病的疗效方面无显著差异，且利福昔明与美沙拉嗪的联合治疗在改善患者的症状、排便习惯和预防复发性憩室炎等方面均优于利福昔明单药治疗。

6 IBD

IBD是一种病因和发病机制尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。研究[29]表明，肠道菌群在诱导和维持IBD的肠道炎症方面具有重要作用，且研究发现，IBD患者的肠道上皮内存在孕烷受体X(pregnane X receptor，PXR)，该受体的活化可以抑制核转录因子的表达，从而下调下游各种促炎症因子的表达，达到抗炎作用。利福昔明不仅可以调节IBD患者的肠道菌群，而且可以促进其肠道上皮内PXR的表达，从而具有抑制肠道炎症反应，促进肠道上皮修复的作用[30-31]。一项多中心随机对照研究[32]评价了应用利福昔明肠道缓释剂对中度活动期CD患者的临床疗效和安全性，在12周的治疗过程中，接受800 mg利福昔明肠道缓释剂治疗的CD患者临床缓解率要明显高于安慰剂组(62%vs43%，P=0.005)，且利福昔明治疗的不良反应少，安全性较好。GIONCHETTI等[33]进行了一项随机对照研究，将28例激素难治性的UC患者随机分为利福昔明治疗组和安慰剂组，结果发现，利福昔明治疗组患者临床症状较安慰剂组明显改善(P<0.005)。目前关于利福昔明在IBD的治疗作用中的高质量临床随机对照研究仍较少，且多限于小样本，今后需大样本的临床随机对照研究进一步验证利福昔明在IBD治疗中的作用。

利福昔明是一种口服不易吸收，局部作用于肠道的广谱抗生素，对肠道菌群紊乱具有调节作用，且很少影响肠道的正常菌群，与其他药物几乎无相互作用，不良反应少，安全性好，目前已被证实在许多消化道疾病中具有较好的治疗作用，已成为各种消化道疾病，如IBS-D、TD、SIBO、HE、结肠憩室病、IBD等的一种新的治疗药物。然而关于利福昔明治疗各种消化道疾病的剂量、作用时间、长期应用的安全性评价尚缺乏相关循证医学证据，需进一步大样本的临床随机对照研究来验证。

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