生血灵联合小剂量糖皮质激素治疗激素抵抗型免疫性血小板减少症53例*

鲍计章，赵心华，周永明，朱文伟，孙伟玲，胡明辉，王 婕，陈海琳，曾 庆，李昌桂

1上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液科，上海 200437；2上海中医药大学基础医学院

原发免疫性血小板减少症(idiopathicthrombocytopenic purpura，ITP)，是一种以血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病，临床表现以不同程度的皮肤黏膜出血为主，是最常见的出血性疾病。部分患者反复发作，缠绵难愈，严重者可因重要脏器出血而死亡［1］，临床上约20%的患者对一线药物糖皮质激素(GC)不敏感甚至抵抗，而在初始激素治疗有效的患者中，相当一部分患者在长期应用激素后会产生耐药性，上述两种情况称之为激素抵抗型ITP。这部分患者病情往往迁延不愈，存在明显的出血风险及相关药物治疗的副作用等［2］，多方面因素严重影响ITP患者的身心健康。有研究表明ITP患者生活质量明显低于癌症患者，仅高于截肢、瘫痪和充血性心力衰竭患者［3］，因此防治ITP及提高患者生存质量已成为亟待解决的问题。近年来，笔者采用生血灵系列中药联合小剂量糖皮质激素治疗53例激素抵抗型ITP，取得了良好的疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2014年8月至2016年12月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院就诊的106例激素抵抗型ITP患者，采用随机数字表法分为2组。观察组53例，其中男19例，女34例；年龄 19～69 岁，平均(48.83±14.90)岁；血小板计数(BPC)1×109～73×109/L，平均(17.32±13.98)×109/L。对照组53例，其中男20例，女33例；年龄20～68 岁，平均(49±11.38)岁；BPC 3×109～76×109/L，平均(18.03±17.15)×109/L。2 组患者性别、年龄、BPC等临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 纳入：1)符合激素抵抗型ITP诊断标准［4-6］者；2)中医辨证属血热妄行型、气不摄血型和阴虚内热型者［7］；3)年龄 18～70 岁者；4)纳入研究前4周未使用美罗华、免疫抑制剂者；5)本试验遵循赫尔辛基宣言，课题设计已经通过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审查(2016伦理审查107号)，每位受试者入选前均签署知情同意书。

1.3 排除标准 排除：1)继发性血小板减少症者，如肝硬化脾机能亢进、风湿免疫系统疾病、药物诱发的血小板减少症、血液系统肿瘤等；2)合并有较严重的心、肝、肾等器质性病变者；3)过敏体质或对多种药物过敏者；4)依从性差或因各种原因致终止研究可能性大、不能完成所有研究流程

1.4 治疗方法 2组均给予小剂量强的松(天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020689)治疗，10 mg/次，每天晨起口服。出血严重者，予速宁(湖南洞庭药业股份有限公司，批号：167661)1.0g、止血敏(江苏四环生物股份有限公司，批号：14050814)2.0 g、VitC 2.0 g，静脉滴注，1 次 /d。必要时(出血明显者)输注单采血小板悬液；若出血明显，血红蛋白下降30 g/L或低于60 g/L，输注红细胞悬液。观察组同时给予生血灵系列中药治疗。血热妄行型服用Ⅰ号生血灵，药物组成：水牛角30 g，生地黄20 g，牡丹皮12 g，大青叶15 g，太子参20 g，女贞子10 g，茜草10 g，炙甘草6 g；气不摄血型服用Ⅱ号生血灵，药物组成：黄芪20g，党参 10 g，当归 10 g，白术 10 g，熟地黄 10 g，女贞子 10 g，仙鹤草 15 g，陈皮 6 g，茯苓 10 g，炙甘草6 g；阴虚内热型服用Ⅲ号生血灵，药物组成：熟地黄20 g，女贞子 20 g，黄芪 10 g，当归 10 g，鳖甲10 g，黄柏 12 g，牡丹皮 12 g，丹参 10 g，木香 6 g，炙甘草6 g。上述中药由我院中药制剂中心按照规范标准一次性制备为免煎颗粒剂，12g/次，2次/d。对照组同时给予环孢素软胶囊(华北制药股份有限公司，批号：2374756)治疗，5 mg/(kg·d)，分3次服用。2组均连续治疗3个月为1个疗程。1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)》［5］制定疗效标准。完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109/L，无出血症状。有效(R)：治疗后 100×109/L＞PLT≥30×109/L，至少比基础血小板计数增加2倍，无出血症状。无效(NR)：治疗后 PLT＜30×109/L，血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次，其间至少间隔7天。

1.5.2 生存质量评分 治疗前1天、治疗用药结束后l4天采用生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)评价患者生存质量。本量表包含生理、心理、社会关系和环境4个领域，各个领域的得分按正向记(即得分越高，生存质量越好)。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS 18.0统计学软件分析，计量资料采用(s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 总有效率观察组为54.7%，对照组为37.7%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2WHOQOL-BREF量表各维度评分及总评分 观察组治疗前后生理、心理、社会、环境等维度评分及总评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组治疗前后心理评分及总评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；生理、社会、环境等维度评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。生理、心理、社会、环境等维度评分及总评分治疗后2组组间比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后WHOQOL-BREF量表各维度评分比较(s)分

表2 2组治疗前后WHOQOL-BREF量表各维度评分比较(s)分

注：与同组治疗前比较，△表示P＜0.05，＊表示P＜0.01；★表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别 例数 时间 生理 心理 社会 环境 总评分观察组 53 治疗前 9.85±1.21 10.21±2.18 5.91±0.78 18.05±2.32 44.1±5.89治疗后 15.18±2.22＊★ 17.25±2.46＊★ 6.97±1.02△★ 19.43±2.41△★ 58.8±6.2＊★对照组 53 治疗前 9.88±1.16 10.13±1.81 5.87±0.84 17.83±1.99 43.9±5.98治疗后 10.04±1.85 14.43±1.87＊ 5.95±0.86 18.02±1.89 48.7±5.45△

3 讨论

目前，激素抵抗型ITP患者治疗难度大、生存质量低［8］。有学者研究表明，ITP患者合并抑郁症的发病率高达42.8%［9］。对于此类患者，促血小板生成药物，如重组人血小板生成素(rhTPO)、罗米司亭(romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag)，以及抗CD20单克隆抗体(美罗华)等是目前多数国家推荐的二线药物，但疗效多不持久［10］，且因价格昂贵导致多数患者不能承受［11］。而环孢素作为一种T细胞免疫抑制剂，与其他传统免疫抑制剂相比，副作用相对较小，常被用于治疗激素抵抗型免疫性 ITP［12］。

针对激素抵抗型ITP这一临床难点问题，我们在长期临床实践的基础上提出了中医药为主、中西医结合的治疗方案，即以生血灵系列辨证联合小剂量激素的治疗方案。课题组前期研究表明：生血灵联合小剂量激素治疗激素抵抗型ITP疗效良好，其临床疗效、中医证候积分均优于环孢素对照组，且不良反应明显低于环孢素［13］。

生血灵是课题组根据中医“脾肾气火相关”理论，结合几十年来治疗血证的临床经验，以古方六味地黄汤与当归补血汤合为基础化裁而成的中药制剂。本方健脾补肾以治本，泻火散瘀以治标。方中以黄芪或太子参健脾益气；女贞子补肾滋阴，共为君药。白术、党参、当归等助黄芪益气生血；菟丝子、生地黄、熟地黄等加强女贞子补肾滋阴，填精生髓，共为臣药。佐以牡丹皮、大青叶、仙鹤草、黄柏等泻火凉血，活血止血；丹参止血化瘀，使止血而不留瘀；配以木香、陈皮等行气宽中取治血先治气，补而不滞之效。甘草调和诸药。全方共奏健脾补肾，祛火散瘀之功。

本研究结果表明，生血灵联合小剂量激素治疗激素抵抗型ITP疗效良好，明显优于环孢素对照组。生存质量各维度观察组治疗后均改善明显，对照组除心理评分外生理、社会、环境等维度改善不明显。生理、心理、社会、环境等维度评分及总评分观察组改善均较对照组明显。说明生血灵为主治疗本病在生存质量改善方面明显优于环孢素，环孢素对照组对患者生存质量改善作用有限，其原因主要是环孢素用药过程中出现的部分副作用导致患者生理维度评分出现了一定程度的下降，而环孢素价格略昂贵，影响患者社会及环境领域的评分。

激素抵抗型ITP目前的治疗尚无行之有效、经济安全的方法。基于上述诸多治疗方案副作用明显及价格昂贵的现状，2014年美国血液学会(ASH)年会在第二份“明智选择”清单中明确指出：对不伴有出血及严重血小板减少的ITP患者，不推荐使用上述治疗方案。进入“明智选择”清单不等于不治疗本病，基于本病患者生存质量极低的现状，积极改善激素抵抗型ITP患者的生存质量日益受到重视，而“控制严重出血，提高生活质量”也成为当前国际上ITP的治疗理念。我们采用生血灵系列制剂联合小剂量激素治疗本病，不仅提高了临床疗效，而且也明显提高了激素抵抗型ITP患者的生存质量，为建立科学的激素抵抗型ITP治疗方案及疗效评价体系做出了有益探索。

［1］Moulis G,Sailler L,Lapeyre MM.Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia:a systematic review:comment［J］.J Thromb Haemost,2015,13(8):1521-1522.

［2］Frederiksen H,Christiansen CF,Norgaard M.Risk and prognosis of adult primary immune thrombocytopenia［J］.Expert Rev Hematol,2012,5(2):219-228.

［3］Mcmillan R,Bussel JB,George JN,et al.Self-reported health-related quality of life in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura［J］.American Journal of Hematology,2008，14(2)：201-211.

［4］Rodeghiero F,Stasi R,Gernsheimer T,et al.Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group［J］.Blood,2009,113(11):2386-2393.

［5］中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)［J］.中华血液学杂志,2012,33(11):975-977.

［6］邓家栋，杨崇礼，杨天楹.邓家栋临床血液学［M］.上海:上海科学技术出版社,2001：1324.

［7］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:中国医药科技出版社,2002：182-184.

［8］Efficace F,Mandelli F,Fazi P,et al.Health-related quality of life and burden of fatigue in patients with primary immune thrombocytopenia by phase of disease ［J］.American Journal of Hematology,2016，27(4)：171-181.

［9］尚淑玲，尚静雅，宋金萍，等.成人原发性免疫性血小板减少症患者合并抑郁调查分析［J］.重庆医学,2014，43(27):3636-3637.

［10］中华医学会血液学分会止血与血栓学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)［J］.中华血液学杂志,2016,37(2):89-93.

［11］Kikuchi K,Miyakawa Y,Ikeda S,et al.Cost-effectiveness of adding rituximab to splenectomy and romiplostim for treating steroid-resistant idiopathic thrombocytopenic purpura in adults ［J］.BMC Health Serv Res,2015,27(15):2-9.

［12］吴春农.低剂量环孢A联合糖皮质激素治疗难治性自身免疫性血小板减少症的疗效观察［J］.四川医学,2013，34(11):1696-1697.

［13］鲍计章，周永明，赵心华，等.生血灵系列制剂联合西药治疗激素抵抗型原发免疫性血小板减少症30例临床观察［J］.中医杂志,2017,58(6):502-505.