以癫痫为首发症状的急性间歇性血卟啉病1例报告

张敬典， 张廷龙， 李春晓， 张 颖， 冯加纯

急性间歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 是一种常染色体显性遗传性疾病，其发病率很低，约为1～5/10万。AIP是血红素生物合成途径中第3个酶-羟甲胆色素合成酶(HMBS)缺乏导致卟啉、卟啉前体δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)及胆色素原(PBG)生成增多，堆积于肝脏并进入血液循环，出现顽固性腹痛、肝损害以及神经精神症状等。临床上AIP罕见，且缺乏特异性临床表现，故容易误诊、漏诊。现将我科收治的1 例以癫痫为首发症状的急性间歇性血卟啉病的诊治经过报道如下。

1 临床资料

患者，男性，20岁，因间断性抽搐8 y，反复发作腹胀、腹痛2 y，双上肢进行性无力2 m入院。患者8 y来反复出现“抽搐”，主要表现以右上肢始动的四肢抽动、双眼上翻，意识丧失约十几秒，当地诊断为癫痫。先后就诊于多家医院，联合口服“卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、丙戊酸镁、氯硝西泮”治疗6 y，症状控制尚可。近2 y因反复腹胀、腹痛先后行“阑尾炎”及“粘连型肠梗阻”手术。术后一直流质饮食，体重下降近20 kg。近2 m双上肢无力进行性加重。病程中无肉跳，无饮水呛咳及吞咽困难，无发热，无明显智能减退，无尿便障碍。

既往史：2013年1月(体重60 kg)因“阑尾炎”行手术治疗，术后恢复可；2013年7月(体重50多千克)患者出现“腹胀”，考虑为“术后粘连型肠梗阻”，一直行流质饮食至今。2014年8月行肠粘连松解术。现体重42 kg。出生时顺产，自幼智能发育尚可。否认家族病史及中毒史。

入院查体：体型瘦长，重度营养不良。神清语明，齿龈明显增生，伴色素沉着。双眼动充分，可见细小水平眼震。四肢全般性肌萎缩。双上肢近端肌力4级，双上肢远端握力差，双手伸指、伸腕不能。下肢肌力5级弱。四肢肌张力低，双上肢腱反射未引出，双下肢腱反射对称引出，双侧病理征阴性。深、浅感觉正常。颈无抵抗、克氏征阴性。

辅助检查：血常规、血生化、肾功、凝血功能、血糖未见异常。肝功：丙氨酸氨基转移酶59 U/L↑，γ-谷氨酰转肽酶139 U/L↑。总蛋白59.3g/L↓，白蛋白37.4 g/L↓。血药浓度监测：苯妥英钠浓度8.52 μg/ml，丙戊酸钠浓度29.9 μg/ml。甲功5项测定：游离T4(FT4)26.02 pmol/L↑ (12～22)，余未见异常。肌酶未见异常。风湿3项+免疫5项：免疫球蛋白M2.33 g/L↑ (0～2.3)，余未见异常。 血气分析(2014年12月2日)：乳酸未见异常。肺部多排CT平扫(2014年11月27日，我院)：右肺中叶少许炎症。3.0T磁共振头部平扫(2014年11月28日，我院)：脑内MR平扫未见明确异常信号。脑沟增宽，以小脑为明显。腹部CT(2014年11月30日，我院切)：(1)左肾结石；(2)符合阑尾切除术后改变；(3)前列腺与尿道球部走行区部点样钙化灶，待除外结石，请结合临床相关检查；(4)部分小肠及结肠内容物较多。心电图检查：窦性心律，正常心电图。肌电图(2014年11月27日，我院)：上肢神经源性损伤(以近端为主);下肢所测神经、肌肉及胸锁乳突肌未见明显异常，请结合临床。24 h脑电图(2014年12月2日)：背景脑电图正常，睡眠分期尚可；发作间期左侧半球阵发性棘慢波、尖慢波，左额、左颞明显；未检测到临床发作。异常脑电图，提示部分性发作的特点。血Coombs试验阴性,血PD55、PD59均>99%。

图1 患者的尿液经阳光照晒后可见尿液颜色变深呈葡萄酒色.尿胆色素原定性试验阳性

2 讨 论

急性间歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP) 是一种常染色体显性遗传性疾病，其发病率很低，约为1～5/10万。AIP是血红素生物合成途径中第3个酶-羟甲胆色素合成酶(HMBS)缺乏导致卟啉、卟啉前体δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)及胆色素原(PBG)生成增多，堆积于肝脏并进入血液循环，出现顽固性腹痛、肝损害以及神经精神症状等[1～3]。

本例患者以反复癫痫发作起病，且伴神经系统外损害的表现：反复发作腹胀及腹痛，详细询问病史，患者自述尿色较深，故提示可能存在AIP，进一步阳光照晒后可见尿液变深呈葡萄酒色，尿胆色素原定性试验阳性，故支持急性间歇性血卟啉病的诊断。进一步行血Coombs试验阴性，排除溶血性贫血。血PD55、PD59均>99%排除阵发性睡眠性血红蛋白尿,进一步支持AIP的诊断。患者因经济原因，拒绝进一步行基因检测。

AIP的诊断要点[4]：(1)90%以上表现为急腹症，持续数小时至数周，腹痛多为弥漫性，查体有压痛、无反跳痛，腹痛缓解时压痛消失为本病特征之一；(2)多在成年后发病，男女之比约为2∶3，发病时多有诱发因素，药物(巴比妥类、抗癫痫药等)、内源性甾体激素增多(特别是孕酮)、空腹、禁食、吸烟、应激等；(3)尿液经阳光照射后变为葡萄酒色(见图1)；(4)急性发作期，尿PBG测定是目前最方便简单且高度敏感特异的生化检测手段；(5)肝脏穿刺活检在偏光镜下可查到血卟啉颗粒。

患者齿龈增生，双眼水平眼震，头部MRI显示小脑萎缩，血脂异常考虑与长期服用苯妥英钠有关。亦有文献报道苯妥英钠慢性中毒可出现肢体下运动神经元性瘫痪，故患者近2 m出现的双上肢无力亦考虑与苯妥英钠有关。虽苯妥英钠血药浓度在正常范围，但患者服药时间长达8 y，且此药毒性反应也与个体差异有关。

临床上AIP罕见，且缺乏特异性临床表现，故容易误诊、漏诊。青年男性，反复癫痫发作，伴双上肢无力、萎缩应注意与线粒体脑肌病(MERRF)相鉴别。但患者肌无力症状较重，乳酸检查正常，且肌电图提示神经源性损害故不支持此病。此外，患者腹痛应注意与各种类型的急腹症，如阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻等相鉴别。最后，患者进行性的双上肢无力应注意与以下疾病相鉴别：(1)危重病性多发性神经病(CIP)和肌病(CIM)：是一种继发于脓毒症和多器官功能衰竭等危重症的急性运动和感觉轴索神经病，临床表现为肢体无力。CIP主要累及四肢周围神经，膈神经也可累及，而颅神经累及较少；CIM主要累及四肢骨骼肌，多表现为急性坏死性及废用萎缩性肌病。本患者无相关的发病诱因，且症状及体征明显不对称，双上肢损害为主，双下肢正常，故不支持此病。(2)运动神经元病-进行性肌萎缩：虽然此患者双上肢呈神经源性损伤，但双下肢及胸锁乳突肌未见异常，且发病年龄较轻，故不支持此病。(3)多灶性运动神经病：一种缓慢进展的与自身免疫有关的选择性损害运动系统运动纤维的下运动神经元性、多灶性运动神经病。主要临床表现慢性、多发性、不对称性肢体无力，肌电图节段性运动神经传导阻滞，以脱髓鞘损害为主的运动神经病，感觉神经一般无改变。而患者肌电图不支持此病。因此，本病例提醒临床医生，癫痫伴反复腹痛发作的患者应注意与急性间歇性血卟啉病的鉴别。苯妥英钠是急性间歇性血卟啉病的发病诱因之一。

目前AIP无特效药物治疗，主要是对症治疗及预防复发[5,6]。(1)避免上述诱发因素，尤其有家族史者；(2)高糖饮食或输注高渗性葡萄糖，抑制ALA合成酶；(3)对症治疗：止痛、镇静、保肝、补液，维持酸碱平衡和纠正电解质紊乱；(4)对合并有精神症状者，可加用糖皮质激素治疗，效果较好；(5)重症血卟啉病患者，出现呼吸肌麻痹时，可考虑应用血红素和氯喹，由于血红素费用高昂且来源有限，目前不可能在临床常规应用，而氯喹不良反应较大。本例患者明确诊断后及时调整抗癫痫药物去除诱因，给予高糖饮食及对症支持治疗后，住院期间患者未再出现癫痫发作及明显腹痛。出院3 m后随访体重增加5 kg，双上肢肌力较前明显恢复，未再有腹痛发作，复查尿胆色素原定性试验阴性。

[1]陈灏珠.实用内科学[M].第12版.北京:人民卫生出版社,2005.1089-1094．

[2]Bai J,Wang ZH.Diagnosis and treatment of acute intermittent porphyria[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2017,39(6):836-840.

[3]李 峰,祝东林,陈道文,等.急性间歇性血卟啉病的临床特点(附1例报告)[J].临床神经病学杂志,2017, 1004-164806-0468-03

[4]Betbese AJ,Zapata L,Martinez-Bru C,et al.Late diagnosis of a case of acute intermittent porphyria in the ICU [J].Med Intensiva,2010,34(5):358.

[5]Mehta M,Rath GP,Padhy UP.Intensive care management of patients with acute intermittent porphyria:Clinical report of four case and review of literature[J].Indian J Crit Care Med,2010,14(2):88-91．

[6]Fontanellas A,Avila MA,Berraondo P.Emerging therapies for acute intermittent porphyria[J].Expert Rev Mol Med,2016,18:e17.