颈动脉支架置入术与内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄的疗效与安全性的Meta分析

徐佳亮， 蔺慕会， 陈晓虹

颈动脉狭窄被认为是缺血性脑血管病的独立危险因素，颈动脉粥样硬化是颈动脉狭窄最主要的病因。颈动脉粥样硬化产生视网膜和脑部症状有两种主要机制，包括进行性颈动脉狭窄引起的颈动脉原位闭塞和因血流灌注不足导致的动脉源性栓塞。因此，颈动脉狭窄的治疗成为人们关注的问题，目前有效的治疗方法是颈动脉内膜剥除术(carotid endarterectom，CEA)和颈动脉支架置入术(carotid artery stenting，CAS)。应用脑保护装置的颈动脉支架植入术由于创伤性小，对某些高风险颈动脉狭窄患者，已经替代内膜剥脱术成为治疗的首选[1,2]。但关于二者优劣的比较，目前尚未有统一的共识。各个试验设计上的差异使得得出的结论差异也较大。因此本研究拟对以往有关支架置入术及内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄的研究进行系统分析，评价二者围手术期及远期的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与研究类型 所有入选患者均经颈动脉彩超、主动脉弓上CT血管造影及颈动脉数字减影血管造影检查证实颈总动脉及颈动脉分叉处或分叉以上有狭窄病变，狭窄程度均为重度(颈内动脉内径缩小70%～90%)。患者均经头部CT和核磁共振检查，明确脑组织无明显异常，并排除新鲜脑梗死。所有纳入的临床研究设计均为前瞻性、随机、对照试验，包含颈动脉支架置入术、颈动脉内膜剥除术治疗的颈动脉狭窄患者，随访时限≤3个月，或≥1 y，失访人数小于10%，文献语言为中文或英文。

1.2 干预方式及分组 (1)支架组(CAS)：支架置入组采用自膨式合金支架置入治疗，部分患者应用远端脑保护装置；(2)内膜剥除术组(CEA)：内膜剥脱术组在全麻下行颈动脉内膜剥除术。除上述干预外，两组的基线基本临床特征均保持一致。

1.3 临床终点事件设定 临床终点事件设定为脑卒中事件、死亡事件、心肌梗死事件。根据不同研究的随防时限不同，分别观测CAS组及CEA组术后3 m或术后1 y脑卒中事件发生率、死亡事件发生率及心肌梗死发生率[3]。

1.4 排除标准 (1)综述、基础实验研究及病例报告，或未能提供相关临床结局指标的研究；(2)终点事件与本文不相关的研究；(3)研究设计不是前瞻性、对照试验，研究未在中文或英文期刊中发表、未能检索到全文、未报道相关结果及患者详细数据；(4)重复性研究；(5)检索年限设定为2006年-2015年发表的文献[4]。

1.5 检索策略文献筛选及质量评估 应用计算机检索PubMed、MEDLINE、Web of Science、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、中国期刊全文数据库(CNKI)及万方医学数据库，检索语种为英语与汉语。英文检索词为“carotid stenosis，carotid endarterectomy，carotid artery stenting，randomized controlled trial”；中文检索词为“颈动脉狭窄、内膜剥脱术、支架置入术以及随机对照试验”。采用关键词和主题词相结合的方法查找中英文文献，并通过阅读题目及摘要，筛选纳入研究的中英文文献。检索时限均为2006年-2015年12月近10 y发表的临床随机对照研究，并追溯纳入文献的参考文献。

1.6 文献筛选、质量评估及统计学处理 由2位研究者根据纳入与排除标准，独立筛选文献、提取资料，遇分歧讨论解决，当2名研究员意见相左时通过由第3位研究者判定；相关资料不全时联系作者进行资料补充。统计分析应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对提取的数据进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI表示效应量大小。采用卡方检验对各研究结果进行异质性检验。若各研究结果间无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间有统计学异质性(P≤0.05，I2≥50%)，采用随机效应模型进行Meta分析；计算95%可信区间(confidence interval，CI)并做统计推断，只有当95%CI不包含零时，效应大小才具有统计学意义。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索，初检文献36篇，剔除重复文献，阅读全文排除综述、会议记录，重复发表文献20篇，纳入相关随机对照研究文献16篇，根据本研究所列排除标准，排除混杂因素未严格控制等文献共3篇，最终纳入13篇文献进行Meta定量分析。所纳入的13个随机对照研究，试验地点分布于英国、中国、美国等，其中CAS组9705例，CEA组18398例。13篇RCT中，6篇文献采用盲法进行随机分组，且样本量大，属高质量文献[5，7～11](见表1)。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 发表偏倚评价 对纳入研究的主要临床终点事件即脑卒中及死亡事件联合进行发表偏倚评价，术后3 m及1 y的CAS组与CEA组脑卒中和死亡事件联合发生率的倒漏图结果提示各点呈非对称性分布，表明存在发表偏倚(漏斗图结果未列出)。

2.2.2 术后3 m临床终点事件发生率的分析结果 随访期为3 m的6个随机对照试验研究的异质性检验结果提示CAS组和CEA组术后3 m内脑卒中事件发生率、死亡事件发生率、心肌梗死发生率均无明显统计学异质性(P=0.97，I2=0%；P=0.87，I2=0%；P=0.47，I2=0%)，故采用固定效应模型Meta分析。结果显示CAS组脑卒中发生率(6.09%)略高于CEA组(5.2%)，差异无统计学意义[RR=1.15，95%CI(0.79，1.67),P>0.05](见图1)；CAS组卒中死亡发生率(5.54%)略高于CEA组(4.72%)，差异无统计学意义[RR=1.16，95%CI(0.78，1.71),P>0.05](见图2)；CAS组心肌梗死发生率(0.66%)略低于CEA组(0.7%)，差异无统计学意义[RR=0.99，95%CI(0.29，3.38),P>0.05](见图3)。

2.2.3 术后1 y临床终点事件发生率的分析结果 随访期为1 y的7个随机对照试验研究的异质性检验结果提示CAS组和CEA组术后1 y卒中死亡率及心肌梗死发生率存在统计学异质性(P=0.04，I2=60%；P=0.03，I2=64%)，故采用随机效应模型进行Meta分析；结果示CAS组死亡发生率(4.04%)高于CEA组(3.28%)，差异有统计学意义[RR=1.7，95%CI(1.3，2.22),P<0.05](见图4)。CAS组术后1 y心肌梗死发生率(3.77%)高于CEA组(2.54%)，差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.65，1.54),P>0.05](见图5)。术后1 y两组脑卒中发生率无明显统计学异质性(P=0.11，I2=41%)，故采用固定效应模型Meta分析。结果显示CAS组术后1 y脑卒中发生率(4.16%)高于CEA组(2.88%)，差异有统计学意义[RR=1.4，95%CI(1.21，1.63),P<0.05](见图6)。

3 讨 论

现阶段脑卒中已成为成年人残疾的首要致病因素,同时其致死率在所有疾病中占据第3位(仅低于心血管疾病与肿瘤),颈动脉狭窄是造成缺血性脑卒中的最主要原因。目前治疗颈动脉狭窄的常用治疗方法主要有:药物治疗、颈动脉内膜剥脱术及颈动脉支架置入术。内膜剥脱术是血管外科和神经外科目前治疗颈动脉狭窄的常规手术之一，被誉为颈动脉狭窄的外科治疗金标准。但是内膜剥脱术常见的围手术期并发症有神经损伤、局部血肿及感染等，因此其并非是完美的外科手术方式。随着近几年颈动脉支架置入技术和材料的不断改进及各种脑保护装置的应用，其围手术期的安全性已获得明显提高，但其远期的安全性及疗效目前仍是学术界关注及争议的热点[18～20]。

表1 入选文献的临床信息

注：★ICSS研究组未将心肌梗死作为临床终点事件纳入研究；CAS：颈动脉支架置入术，CEA：颈动脉内膜剥脱术

图1 术后3 m脑卒中发生率的Meta分析

图3 术后3 m心肌梗死发生率的Meta分析

图5 术后1 y心肌梗死发生率的Meta分析

图2 术后3 m死亡事件发生率的Meta分析

图4 术后1 y卒中死亡事件发生率的Meta分析

图6 术后1 y脑卒中发生率的Meta分析

近年各国研究机构相继发表了大量的关于颈动脉支架置入术与内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄的疗效及安全性的随机对照试验的研究结果。但由于研究质量和样本量的差异，其临床随机对照试验结果不尽相同，缺乏说服力。因此我们综合了上述研究结果，系统地评价了二者在治疗颈动脉狭窄时围手术期及手术后长期的疗效及安全性。本次更新的Meta分析结果显示颈动脉支架置入治疗颈动脉狭窄在围手术期3 m内的不良事件发生率略高于颈动脉内膜剥脱术，差异无显著意义，但可以明显增加术后1 y的脑卒中、死亡等不良事件的发生率。这些结果表明颈动脉支架置入术在手术后短期的安全性及疗效方面与内膜剥脱术相仿，但内膜剥脱术在长期的疗效及安全性方面明显地优于颈动脉支架置入术。

我们对所纳入的文献进一步研究发现，在CREST研究组[10]研究中，脑保护装置的使用率达到96%，术后1 y其卒中发生率为4.1%；而SPACE研究组[9]中，脑保护装置的使用率仅为26%，其卒中发生率为9.1%。因此脑保护装置的合理应用可能对颈动脉支架置入术的远期预后产生重要的影响。

同时我们应该认识到Meta分析属于观察性研究，有其固有的局限性，其结果可能会受到临床偏倚及各种混杂因素的影响。本研究对颈动脉支架置入术及内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄，术后3 m及1 y后不良事件发生率的漏斗图评价中均提示了发表偏倚的存在。

其原因可能与以下几个方面有关：(1)所纳入的文献仅有6篇是高质量随机对照研究，其余文献均未采用盲法进行随机分组设计，在研究设计及质量控制中均存在不同程度的缺陷，同时样本量偏小，影响结果可靠性；(2)所有的临床随机对照研究均来自不同层次的医疗机构，术者手术操作熟练程度差异较大，且支架置入术中脑保护装置的使用率参差不齐，故存在一定临床偏倚;(3)本研究仅纳入英文和中文文献，可能因语言偏倚影响研究结果;(4)现大多数随机对照试验未纳入高风险人群，再者术后再狭窄或再闭塞事件发生率也应该是长期随访的重要指标，但现已完成的随机对照试验大多未将其作为临床终点事件进行观测。因此目前的随机对照试验难以完整地客观评价支架置入术及内膜剥脱术远期的疗效及安全性[3]。

综上所述，尽管我们研究的数据显示，颈动脉内膜剥脱术术后远期疗效及安全性要显著优于颈动脉支架置入术，但不能完全据此评价二者的优劣，仍有必要开展相关的大样本、高质量随机对照研究进一步证实。在某种程度上，合并使用脑保护装置的颈动脉支架置入术可能被认为是颈动脉内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄的有效补充，尤其对于部分高危颈动脉狭窄的患者为保证其围手术期的安全性可选择支架置入术。

[1]Dumont TM,Rughani AI.National trends in carotid artery revascularization surgery[J].Neurosurg,2012，116(6):1251-1257.

[2]Mas JL,Chatellier G,Beyssen B,et al.Endarterectomy versus stenting in patients with symptomatic severe carotid stenosis[J].N Engl J Med，2006，355(16):1660-1671.

[3]Ringleb PA,Chatellier G,Hacke W，et al.Safety of endovascular treatment of carotid artery stenosis compared with surgical treatment: a meta-analysis[J].J Vasc Surg，2008，47(2):350-355.

[4]Murad MH,Flynn DN,Elamin MB，et al.Endarterectomy vs stenting for carotid artery stenosis: a systematic review and meta-analysis[J].J Vasc Surg，2008，48(2):487-493.

[5]Fen WW，Dennis Esterbrooks，Kuo YF，et al.Outcomes after carotid artery stenting and endarterectomy in the medicare population[J].Stroke，2011，42(7):2019-2025.

[6]Wang PF，Liang CH，Du JC,et al.Effects of carotid endarterectomy and carotid artery stenting on high-risk carotid stenosis patients[J].J Med Sci，2013，29(6):1315-1318.

[7]Leo H Bonati，Joanna Dobson，Roland L Featherstone，et al.Long-term outcomes after stenting versus endarterectomy for treatment of symptomatic carotid stenosis: the International Carotid Stenting Study (ICSS) randomized trial[J].Lancet，2015，385(9967):529-538.

[8]Giacovelli JK，Egorova N，Dayal R，et al.Outcomes of carotid stenting compared with endarterectomy are equivalent in asymptomatic patients and inferior in symptomatic patients[J].J Vasc Surg，2010，52(4):906-913.

[9]Eckstein HH,Ringleb P,Allenberg JR，et al.Results of the stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy (SPACE) study to treat symptomatic stenosis at 2 years: a multina-tional,prospective,randomised trial[J].Lancet Neuro,2008，7(10):893-902.

[10]Brott TG,Hobson RW II,Howard G,et al.Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis[J].N Engl J Med,2010，363(1):11-23.

[11]Mas JL，Arquizan C，Calvet D，et al.Long-term follow-up study of endarterectomy versus angioplasty in patients with symptomatic severe carotid stenosis trial[J].Stroke，2014，45(9):2750-2756.

[12]陈 莉，秦 超，莫雪安，等.颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架术的疗效及安全性的比较[J].中风与神经疾病杂志，2014，31(1):29-31.

[13]刘春江，陈世远，余朝文，等.颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架置入术治疗颅外颈动脉硬化狭窄1年的效果比较[J].中国医药导报，2014，11(32):25-29.

[14]杨 强，郭 放.颈动脉内膜剥脱术与支架置入术的临床分析[J].中国现代药物应用，2015，9(2):35-36.

[15]凌 峰,焦力群.颈动脉内膜剥脱术与支架成形术对颈动脉粥样硬化性狭窄治疗的初步研究[J].中国脑血管病杂志，2006，3(1):4-8.

[16]刘建林,杨 林,马 强,等.颈动脉内膜切除与支架置入治疗症状性颈动脉狭窄的疗效比较[J].中华神经外科杂志，2012，28(4):382-385.

[17]刘昌伟.颈动脉内膜剥脱术和颈动脉支架的客观评述[J].临床外科杂志，2009，17(5):291-292.

[18]缪中荣.颈动脉狭窄的血管成形和支架置入术[J].中华脑血管病杂志，2007，1(1):41-44.

[19]苏克江.颈动脉狭窄患者的卒中预防内膜切除术,支架置入血管成形术,还是最佳的药物治疗[J].国际脑血管病杂志，2009，17(5):393-399.

[20]Mas JL,Trinquart L,Leys D,et al.Endarterectomy versus angioplasty in patients with symptomatic severe carotid stenosis (EVA-3S) trial:results up to 4 years from a ran-domised,multicentre trial[J].Lancet Neurol,2008,7(10):885-892.