氨甲环酸在全膝关节置换中静脉应用的疗效对比*

虞宵 章鸿*繆烨 徐人杰 张向鑫 陈广祥

全膝关节置换术是严重的膝关节骨关节炎等膝关节疾病的终末治疗手段，但是全膝关节置换术通常失血量较大，失血量一般为1000mL～1500mL[1]，进而可能会导致关节肿胀，膝关节活动受限和延迟愈合，甚至可能会引起心肺疾病[2,3]，同时增加输血的可能性，其发生率从11%～67%不等，常规需要1u～2u的输血，通常会增加住院费用、住院周期、发病率和死亡率[4,5]。手术创伤在术后一段时间将会激活纤维蛋白溶解系统，而止血带的应用造成创面缺血会加重其进程[2]。因此，控制全膝关节置换术中的出血极其重要。

氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物，可以竞争性的抑制纤维蛋白溶解酶原转化为纤维蛋白溶解酶，起到抗纤维蛋白溶解的作用。因此通过抗纤溶药物控制出血可能是一个更好的选择[6,7]。目前，已经有很多研究表明各种剂量方案的静脉滴注氨甲环酸能够有效的降低全膝关节置换术术后失血量和关节水肿，并且不会增加诸如深静脉血栓等并发症[8-10]，同时近年来的Meta分析也证实了静脉滴注氨甲环酸在全膝关节置换中的安全性和有效性[11-13]。但是就笔者了解，尽管在全膝关节置换术中使用氨甲环酸效果确切，但是目前没有指南明确全膝关节置换术中具体何时开始静脉滴注氨甲环酸能够更加有效的降低失血量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2015年6月至2017年6月，纳入因晚期膝关节炎在我院行单侧全膝关节置换的患者。纳入标准：年龄超过50岁；因为退行性膝关节炎拟行全膝关节置换术。排除标准：年龄超过80岁；贫血；周围血管病变；凝血功能障碍；有血液类疾病；严重的心肺疾病；既往有血栓栓塞性病史；膝关节置换术翻修等。所有的患者在纳入研究前均已填写知情同意书，并且本研究获得医院伦理委员会的批准。本研究共收录患者180名，其中男性47名，女性133名，将患者根据随即数字表法随机分为A，B，C，D，每组45人（见图1）。四组病人的人口统计学特征包括性别，身高，年龄，体质量指数等均无统计学意义（见表1）。

图1，病人分组流程图

表1，病人的人口统计学资料

1.2 手术流程

所有患者的全膝关节置换术均由同一组骨科医生完成。患者均采用腰麻，所有手术均采用标准的髌旁内侧入路，在术区消毒铺巾后划皮前，不使用驱血带，直接止血带加压充气（压力40Kpa，时间90min），术中全程应用止血带，假体安装完成后在止血带充气情况下电刀电凝完善止血，止血带直至伤口全部缝合弹力绷带加压包扎后才松开，并常规放置引流管48 h。所有病人均采用 PS假体（联合公司，台湾），所有病人术中流程相同，股骨远端截骨采用髓内定位，胫骨近端采用髓外定位，术中均不进行髌骨置换。

1.3 用药方法

A组病人在上止血带前（充气前）15min，静脉滴注氨甲环酸（按30 mg/kg，配到250 mL生理盐水）。B组病人在上止血带后（充气后），静脉滴注氨甲环酸（按30 mg/kg，配到250mL生理盐水）。C组病人在缝合切口加压包扎后松开止血带（放气后），静脉滴注氨甲环酸（按30 mg/kg，配到250 mL生理盐水）。D组病人不使用氨甲环酸。A，B，C，D四组病人均术后10 h皮下注射低分子肝素钙0.6 mL，每日1次，出院时改服利伐沙班，持续1月。

1.4 观测指标

检测并记录术前及术后6，24和48h的血红蛋白水平，并取术后血红蛋白最低水平作为术后血红蛋白下降的最终水平。记录病人的术中失血量（手术过程中吸引器瓶中的液体量减去术中使用的冲洗液）以及术后失血量（48 h的引流量）。记录整个研究中的病人的输血频率和输血量。只有当患者血红蛋白水平低于8.0 g/dL或者血红蛋白水平低于10.0 g/dL且伴有难以忍受的缺血症状或者伴有缺血相关的器官功能障碍时对病人进行输血治疗。观察术后切口愈合情况，有无感染及坏死。所有患者术前均常规行双下肢血管彩超排查血栓，术后予低分子肝素抗凝及气压治疗预防血栓发生，于术后1个月，行双下肢血管彩色多普勒超声检查是否出现深静脉栓塞，并记录发生的频次。

1.5 数据分析

本研究采用SPSS 19.00统计软件进行数据分析。数据表示为平均数±方差（±s）计数资料（除DVT及PE人数外）采用卡方检验，DVT及PE人数采用Kruskal-Wallis检验，计量资料采用单因素方差分析。（P＜0.05）被认为具有统计学意义。

2 结果

本研究共收录180名病人（47男133女），A组（13男32女），B组（15男30女），C组（11男34女）D组（8男 37女）。组间性别无统计学差异。手术时间：A组（64.9±15.2）min，B组（65.1±16.4）min，C组（63.9±15.4）min，D组（64.4±16.1）min。组间手术时间无统计学差异。随访时间至少1个月，四组病人的手术时间、手术切口和术前血红蛋白水平差异无显著性意义 (表1)。本研究发现，四组病人的总失血量存在显著性差异。A组病人总失血量为（877.31±91.83）mL，明显低于其他三组，而D组病人失血量为（1296.94±207.99）mL，明显高于其他三组，B组和C组总失血量没有明显的差异。术中失血 A组病人明显低于其他三组，B组，C组和D组病人的术中失血量无明显差异。此外，A组病人的术后引流量为（723.44±76.12）mL，D组病人术后引流量为（1022.12±177.79）mL，对于术后引流量，只有B组和C组病人的术后引流量之间无明显统计学差异（见表2）。四组病人术后血红蛋白下降水平存在明显的差异，A组病人下降水平最低，D组病人血红蛋白下降最高，B组和C组病人的血红蛋白下降水平未存在明显的统计学差异。与其他组病人相比，A组病人的输血率明显降低（4.4%），D组病人输血率最高（44.4%），B组C组病人的术后输血率分别为17.8%和20.0%，但是无明显差异。（表3）A组平均输血量最低（0.08±0.32）U，D组平均输血量最高（0.861±1.04）U，除了B组和C组病人的平均输血量无明显差异外，其他任意两组均具有统计学差异（见表2）。本研究中四组（A，B，C和D）病人发生深静脉血栓的人数分别为1，0，2和0，无统计学差异，所有病人均无发生肺栓塞（见表3）。本研究中并未出现与氨甲环酸及输血相关的并发症，没有输血过敏反应，无病人死亡。

表2，四组病人失血量，血红蛋白，输血量比较

表3，四组病人输血人数、DVT及PE人数比较

3 讨论

全膝关节置换作为目前治疗膝关节晚期病变的理想方法，已逐渐得到临床医师和患者的认可。但是，伴随而来的大量围手术出血会影响患者心肺功能，导致患者恢复时间延长甚至需要输血，输血会伴随很多并发重大风险[14,15]。近些年来，越来越多的骨科医师应用静脉滴注氨甲环酸减少全膝关节置换出血，并且已经有很多文献证实了氨甲环酸减少全膝关节置换出血的有效性和安全性[16,17]。但是文献中探究氨甲环酸止血应用的起始时间各异。我们发现，止血带充气前15 min，相对于止血带充气后15min，止血带放气时应用氨甲环酸，在降低失血量（包括术中失血量和术后引流量），减少血红蛋白下降以及降低输血需求方面有更好的疗效，并且不会增加术后出现深静脉血栓和肺栓塞的发生率。纳入研究的关节置换病人在术前均进行双下肢血管彩超筛查血栓，术中使用较低压力的止血带（40 Kpa）,术后予低分子肝素抗凝及气压治疗预防下肢血栓，并根据腓肠肌挤压试验等临床体格检查排查血栓，住院期间均无血栓事件发生，术后一月门诊复查时常规复查双下肢血管彩超，排查结果：四组（A，B，C和D）病人发生深静脉血栓的人数分别为1，0，2和0。我们认为并无明显血栓事件病例遗漏。在今后的临床工作与研究中我们拟加强关节置换术后1～3日的血栓排查工作。

目前全膝关节置换术常规使用止血带，本研究采用全程使用充气式止血带，止血带的应用可以改善手术视野并且为骨水泥的应用提供相对无血的环境[18]。但是止血带的应用导致下肢组织长时间缺氧及松开止血带血管突然扩张导致纤溶酶原激活物，促进纤溶发生，进而增加手术出血量[19]。氨甲环酸作为一种人工合成的抗纤维蛋白溶解药物，能够阻止纤溶酶溶解纤维蛋白，起到抗纤维蛋白溶解的作用，从而明显减少手术出血[20]。本研究结合现有相关研究中静脉应用氨甲环酸的常见时间节点，以止血带充气的时间为参照点，分为A组（止血带充气前15 min）、B组（止血带充气后）和C组（止血带放气后）。

本研究发现 A组病人在总失血量，术中失血量和术后引流量都相对于B组、C组和D组都具有明显的优势。就我们所知，氨甲环酸在全膝关节置换术中主要有口服，肌肉注射，静脉应用和关节内局部应用等方式，已有研究表明，氨甲环酸在关节腔内注射可有效减少全膝关节置换术后的显性失血和隐性失血量[21]。另有研究指出，关节腔灌注联合引流管夹闭可取得更好的止血效果[22]。而静脉内给药能够在最短的时间内 (5 min～15 min)达到并且维持理想的血药浓度[23]。A组病人在止血带充气前15 min开始静脉使用氨甲环酸，使得氨甲环酸在止血带充气前，术区已经达到理想的血药浓度，手术过程中已经分布在手术处的氨甲环酸能够在一定程度上起到抗纤溶的作用。而B组、C组和D组，因为是在止血带充气后、止血带放气后使用或者没有使用氨甲环酸，术中术区处无理想浓度的氨甲环酸起抗纤溶作用，所以术中的失血量要明显高于止血带充气前静脉使用氨甲环酸。本研究的结果也证实 A组的术中的失血量要明显低于其它三组，而B组、C组和D组的病人的失血量无统计学差异。在我们的研究中确实全程使用充气式止血带，出于主刀医生的习惯，我们使用设置较低压力的止血带（40Kpa），并且在止血带充气前不使用驱血带进行下肢驱血，出于缩短手术时间的考虑，术中未进行细致的止血，直到手术操作假体安装完成后才用电刀电凝进行完善的止血。以上原因可能导致各组术中出血量较多。

术后放置引流管可以降低血肿的形成，同时可以减少血肿、术后疼痛和感染的发生率[24]。多项国人研究均证实局部关节腔应用氨甲环酸能有效减少膝关节置换术后出血量[21,22,25]。本研究发现A组病人的术后引流量最低，D组术后引流量最高，C组病人的术后引流量虽然高于 B组，但是并未存在统计学差异。我们认为可能存在以下原因：首先，目前已有大量的研究证实氨甲环酸静脉应用可以有效地减少全膝关节置换的失血量[9,16,17,26]，D组未应用氨甲环酸，所以术后引流量最高。其次，A组病人止血带充气前15 min已静脉使用氨甲环酸，在手术划皮时已经达到并且维持理想血药浓度，相较于 C组缝合伤口加压包扎止血带放气后才使用氨甲环酸，再达到理想血药浓度，起到抗纤溶作用具有更好的止血效果。B组病人因为使用氨甲环酸早于 C组，理论上起到的抗纤溶作用要优于 B组，但是实际上两组之间差异性并不大。Lin等[1]人通过前瞻性研究得出，氨甲环酸术前应用比止血带放气前应用效果更好，建议在手术开始前就使用氨甲环酸抑制纤维蛋白溶解，并且他们认为，术前使用氨甲环酸并不会增加血栓的风险。本研究也同样发现，止血带充气前，止血带充气后和止血带放气后静脉应用氨甲环酸深静脉血栓的发生率没有明显的差异。然而，因为缺少填塞效应，负压引流管的应用会增加术后失血量[22]。这在一定程度上可以解释我们研究中术后引流量较高的原因。有研究推荐间歇性的或者暂时性的夹闭引流管以形成暂时性的血肿来减少失血量[22]。

本研究也存在一定的局限性。首先，我们只记录了术后引流管的引流量作为术后失血量，部分拔管后的关节内积血和隐性失血量未被记录，这会导致围手术期的失血量被低估。并且考虑到误差较大的原因，我们并未将隐形失血进行研究。其次，有过输血和年龄超过80岁的患者被排除可能会导致选择偏倚。此外，研究没有比较各组全膝关节置换术病人的患肢活动范围和疼痛值。在我们看来，失血量不是影响全膝关节置换术病人活动范围和疼痛的主要因素，因此并未比较这两项内容。最后，本研究纳入人数较少，发生深静脉栓塞等并发症的病人少，说服力不够强，仍需要大规模临床随机对照研究对此进行验证。

总之，通过本研究我们发现止血带充气前静脉使用氨甲环酸比止血带充气后或者止血带放气后使用氨甲环酸在降低失血量（术中失血量和术后引流量）和减少输血方面具有优势，我们推荐止血带充气前15 min常规使用静脉使用氨甲环酸来减少全膝关节置换术导致的失血。

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