髋关节置换术后中长期随访无症状患者99mTc三相同位素骨扫描结果分析

张炅刘志宏*何川王毅冯建民

髋关节置换术后假体松动的病因除了由于长期机械性磨损产生的聚乙烯、骨水泥和金属碎屑所介导的颗粒病导致的骨溶解和骨吸收以外，细菌性感染引起的假体固定失败也是重要原因。由于感染是关节置换术后灾难性并发症，所以鉴别诊断上述两种并发症对于进一步翻修手术策略的制定至关重要。对于假体无菌性松动来说，主要采取一期翻修的手术原则。而对于假体感染性松动患者来说，需要经历假体取出、彻底清创[1]、抗生素骨水泥间隔植入和再次假体植入等多步骤翻修手术[2,3]控制感染，由此产生的康复时间，手术疗效和医疗经济成本等问题都是关节外科医师需要面临的挑战[4]。然而，常规 X线摄片仅仅能提供假体周围松动征象[5]，虽然MRI和增强CT扫描能够提供更多的影像学信息，但是受制于金属假体的影响，成像质量有待进一步提高。血清学检测指标血沉和 C-反应蛋白在晚期低毒性感染病例中受到其他脏器慢性病变和炎症性关节病影响，往往会出现假阳性诊断结果[6]。假体周围感染性生物膜的存在导致膜内嵌合的细菌菌落通过降低活性以避免被常规微生物技术检测出[7,8]。因此，目前临床上还缺乏可靠地检测手段用于翻修手术前筛查假体周围感染。

三相同位素骨扫描作为一种动态的放射性核素成像技术被广泛运用于骨骼肌肉系统病变的诊断[9]，对于髋关节置换术后疼痛病因的诊断也有很多文献报道[10]。但是该项放射性核素成像技术在髋关节置换术后阴性患者中的影像学表现，还缺乏相应的文献报道。本研究目的在于通过研究髋关节置换术后假体正常使用的患者人群中的99mTc三相同位素骨扫描影像学结果，前瞻性的统计99mTc三相同位素骨扫描对于无症状阴性患者的诊断价值，从而在晚期髋关节假体周围感染诊断领域，为临床运用99mTc三相同位素骨扫描技术提供统计学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

时间和地点：2015年4月至2015年12月期间在我院骨科门诊对髋关节置换术后患者进行随访工作。

研究对象：2015年12月完成随访全髋关节置换术后随访病例27例（男性4；女性23例）。其中单侧髋关节置换19例（右侧10例；左侧9例），双侧髋关节置换8例，共35个髋关节假体。年龄64.85±7.80岁；所有患者髋臼侧和股骨侧均采用生物学固定假体。平均假体植入年限为8.46±2.64年。所有患者进行髋关节功能Harris评估，Harris评分中位数值为80.40分。所有患者随访期间X线摄片未发现明显假体松动表现。

1.2 检查方法

所有门诊随访患者均接受常规血清学检查，包括血沉和C-反应蛋白的指标测定。99mTc三相同位素骨扫描：所有27例患者术前均接受99mTc-MDP三相同位素骨扫描。采用带平行孔通用准直器双探头 SPECT（GE Infinia，US）进行放射性核素显像，采集矩阵128×128，受检者仰卧位，探头视野包括髋关节，在床边经肘关节静脉弹丸注射99mTc-MDP（9.25×108 Bq，体积小于1mL），采集3s/帧，共120s；5min静态采集30 s/帧，共5 min；三至四小时后进行延迟相采集。

三相分别为血流灌注相，血池相和延迟相。血流灌注相：放射性示踪剂注入后即刻反应血流灌注情况；血池相（平衡相）：注射后5 min，血流平衡情况下，反应周围软组织代谢；延迟相（普通骨扫描相）：注射后三至四小时，反应骨组织内同位素代谢情况。通过双平面数字影像技术将不同时相下髋关节假体周围放射性同位素摄取的密度通过平面显影。定量分析采用血流灌注相时间-放射性核素摄取曲线表示，与对侧相同区域对照。99mTc三相同位素骨扫描阴性诊断结果：放射性示踪剂99mTc-MDP注入体内即刻采集图像。血流灌注相、血池相未见明显放射性核素积聚。与对侧髋关节相同区域相比较，假体侧血流灌注相时间-放射性核素摄取曲线明显低于对侧；双侧髋关节置换病例，血流灌注相、血池相未见明显放射性核素积聚，双侧血流灌注相时间-放射性核素摄取曲线无显著性差异（图1，2）。

图1，女性，右侧全髋关节置换术后9年99mTc三相同位素骨扫描灌注相假体侧时间-放射性计数曲线（虚线）低于对照侧（实线）。

图2，女性，63岁，双侧髋关节换术后右侧5年（虚线）、左侧11年（实线）99mTc三相同位素骨扫描灌注相假体侧时间-放射性计数曲线无显著差异。

1.3 99mT c三相同位素骨扫描阳性诊断结果

血流灌注相、血池相未见明显放射性核素积聚，呈现高信号表现。与对侧髋关节相同区域相比较，假体侧血流灌注相时间-放射性核素摄取曲线明显高于对侧。

1.4 统计学方法

计量资料在满足正态分布的情况下，采用均数±标准差进行描述，不满足正态分布的情况下采用中位数、下四分位数和上4分位数范围描述，采用最小值和最大值描述取值范围。计数指标采用例数和百分比进行描述。以上分析采用SAS 9.2软件进行统计分析。计量资料的组间比较在满足正态分布的情况下采用t检验或t'检验，不满足正态分布的情况下，采用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

所有入组随访病例常规进行血清学检查，检测指标包括血沉和 C-反应蛋白。血沉的阴性参考范围为0 mm/h～15 mm/h，C-反应蛋白的阴性参考范围为0mg/dL～0.8 mg/dL。（DiesseVesmatic 30 Italy）根据上述诊断标准，血沉指标的最终统计结果为（11.11±5.51）mm/h，C-反应蛋白指标不满足正态分布，采用中位数表示0.25mg/dL（上4分位数0.16；下4分位数0.51）。

所有入组随访的27例患者中4例患者（6髋）血沉指标超过正常参考范围。4例患者（4髋）C-反应蛋白指标超过正常参考范围。所有27例患者中25例99mTc三相同位素骨扫描结果为阴性的，2例患者同位素骨扫描结果为阳性。我们将血沉指标高于15 mm/h、C-反应蛋白指标高于0.8mg/dL的病例定义为阳性病例。计数资料用频数和构成百分比来描述，通过计算累积频数和累计百分比来判断临床诊断试验结果同临床表现之间的一致率，并且计算联合诊断试验结果的一致率（见表1-4）。

表1，血沉指标检测结果同临床无症状患者之间阴性一致率82.86%

表2，C-反应蛋白检测结果同临床无症状患者之间阴性一致率88.57%

表3，99mTc三相同位素骨扫描检查结果同临床无症状患者之间阴性一致率94.29%

表4，三项诊断试验联合运用结果同临床无症状患者之间阴性一致率71.43%

3 讨论

三相同位素骨扫描是一种动态的放射性核素成像技术，通过血流变化来反映放射性示踪剂在髋关节周围代谢情况。炎症状态下，血流灌注相、血池相和延迟相都出现放射性核素摄取增高。99mTc三相同位素骨扫描对于假体周围感染诊断的理论基础是感染区域周围软组织血供丰富，血流增快，血管壁渗透性增加，炎症细胞及炎性活化因子渗出增加，活化的炎症细胞对能量的需要量增加，导致对放射性示踪剂摄取增加，局部区域同位素放射性浓聚[11-14]。基于上述理论，炎症所致假体与骨界面之间血流变化是引起放射性示踪剂摄取增加的主要原因，也是动态核素扫描成像能够诊断髋关节假体周围感染的主要机理。Nagoya等[15]研究报道了同位素骨扫描三相放射性示踪剂摄取增加对于鉴别髋关节假体感染性松动和无菌性松动的准确率为80%。作者报道了44例髋关节翻修病例，统计了99mTc三相同位素骨扫描对于假体周围感染诊断的价值[16]，由于受到术后病原微生物培养结果的限制，只能以临床疗效作为评价诊断试验的指标，为了进一步提高诊断试验的统计价值，设立阴性对照试验。本组研究主要针对假体置换术后5年以上病例，假体稳定并且无髋关节疼痛症状，因此我们前瞻性的认为在动态骨扫描图像上，尤其是血流灌注相和血池相表现上应该表现无明显放射性核素浓聚，假体侧血流灌注相时间-放射性核素摄取曲线应该低于对侧相同区域。通过研究发现，27例患者（35髋）中有25例（33髋）出现99mTc三相同位素骨扫描阴性结果。同位素骨扫描的阴性诊断结果同临床症状的一致率为94.29%，从而提示通过动态同位素显像来判断假体周围血流代谢情况对于假体周围感染有很好的排除诊断价值。

血沉和C-反应蛋白仍然是目前临床上检测髋关节假体周围感染常用的血清学筛选指标。血沉和C-反应蛋白数值在关节置换术后迅速升高，手术后4～5天达到峰值。C-反应蛋白术后峰值出现时间略早于血沉峰值出现时间。没有炎症性关节病变或感染情况下，C-反应蛋白通常在术后三周左右恢复正常，血沉下降的时间明显晚于C-反应蛋白，表现为数值昼夜波动甚至在术后6周会出现轻度升高。关节置换术后3个月血沉持续升高尤其是C-反应蛋白升高，提示可能存在感染。根据文献报道，C-反应蛋白指标对于髋关节假体周围感染的诊断价值高于血沉。Spangehl等[17]回顾了202例全髋关节翻修病例发现对于髋关节假体周围感染，血沉指标的诊断价值灵敏度82%、特异度85%、阴性预测值58%、阳性预测值95%；而C-反应蛋白的诊断价值灵敏度86%、特异度92%、阴性预测值74%、阳性预测值99%。C-反应蛋白指标低于正常值对于假体周围感染具有排除诊断意义。Fink等[18]报道C-反应蛋白指标低于1.35 mg/dL对于晚期假体周围感染诊断的阴性预测值达到88.5%。本组无明显症状病例中，C-反应蛋白阴性结果同临床表现的一致率达到88.57%，高于血沉指标82.86%，与文献报道结果相符合。联合运用血沉、C-反应蛋白和99mTc三相同位素骨扫描检查后同临床症状之间的阴性一直率达到71.43%。我们所采用的血沉指标的正常参考范围0 mm/h～15 mm/h、C-反应蛋白指标的正常参考范围0 mg/dL～0.8mg/dL（DiessseVesMatic30Italy）是根据卫生部临床检验操作规程第三版要求，适用于一般正常人群的阴性参考阈值。文献报道对于假体周围感染诊断的血清学指标采用截断值（cut-offvalue）来检测能够显著提高诊断价值。Spangehl等[17]报道采用30 mm/h作为血沉的截断值诊断假体周围灵敏度为82%，特异度为85%；采用1mg/dL作为C-反应蛋白的截断值诊断的灵敏度为96%，特异度为92%。ElieGhanem等[19]报道采用31mm/h作为血沉截断值、2.05mg/dL作为C-反应蛋白的截断值对于假体周围感染诊断的阴性预测值分别达到94.3%和94.2%。在本组研究中，受制于研究病例数量的限制以及缺乏组织病理学和病原菌微生物培养结果，无法进行相关血清学截断值的统计学评估。但是如果参照文献标准采用截断值来计算，本组研究病例联合运用血沉、C-反应蛋白和99mTc三相同位素骨扫描检查后同临床症状之间的阴性一致率数值将进一步提高，从而更加说明联合运用血清学检测和99mTc三相同位素骨扫描技术对于假体周围感染有很好的排除诊断价值。

99mTc三相同位素骨扫描检查在无菌性松动病例中仅仅表现为延迟相假体松动区域放射性示踪剂浓集。假体无菌性松动在放射性核素成像上的表现可能的机制是由于长期机械性磨损产生聚乙烯和金属颗粒沉积于假体周围导致的异物免疫反应。巨噬细胞和多核巨细胞吞噬异物颗粒形成肉芽组织积聚于骨-假体界面之间，肉芽组织内的免疫活性细胞产生免疫反应的同时增加了能量消耗，从而导致对放射性示踪剂99mTc-MDP摄取增加[20-24]。本组研究27例患者（35髋）中有12个髋关节假体（35%）置换时间超过10年，10以上的中长期随访即使假体稳定，临床无疼痛表现，但是假体周围仍然会出现一定量的磨损颗粒，99mTc三相同位素影像学上表现为延迟相假体周围散在的高信号改变（图3,4）。所以单纯依靠同位素骨扫描影像来判断髋关节假体长期随访稳定性结果并不可靠。相比较而言，临床症状和 X线摄片对于判断髋关节假体是否存在松动更为直接。

图3，女性，77岁，左髋置换术后7年假体稳定 99mTc三相同位素骨扫描延迟相见股骨假体柄远端放射性摄取增加。

图4，女性，62岁，右髋置换术后6年假体稳定99mTc三相同位素骨扫描延迟相见髋臼侧假体放射性摄取增加。

所有27例临床随访5年以上无症状病例组中有2例99mTc三相同位素骨扫描检查结果为阳性。1例女性患者63岁，因右侧髋关节发育不良继发骨性关节炎行右侧全髋关节置换术，术后11年手术侧髋关节无疼痛表现，正常工作状态。血清学检查血沉1 mm/h，C-反应蛋白0.16 mg/dL。髋关节Harris评分83分。摄片发现右髋关节股骨近端小粗隆区域局灶性骨溶解（见图5），股骨侧假体稳定。99mTc三相同位素骨扫描见假体侧血流高于对侧相同区域（图6），同位素结果为阳性。99mTc三相同位素骨扫描阳性并不能完全提示关节存在感染或者松动，需要进一步随访，待阳性结果转归明确后，再进行进一步分析研究。

图5，女性，63岁，右侧全髋置换术后11年股骨小粗隆区域骨溶解股骨假体稳定。

图6，99mTc三相同位素骨扫描血流灌注相假体侧放射性核素时间摄取曲线（实线）明显高于对侧（虚线）。

本组研究的不足之处在于缺乏对于假体周围感染诊断的金标准，所以我们无法判定所谓临床无症状患者究竟是非感染状态下的阴性病例还是患者处于假体周围低毒性感染抑制期。同时样本量低也是制约本次统计研究可靠性的重要因素。

综上所述，动态的放射性核素显像技术能够反应骨与假体界面之间的血流变化，从而进一步判断假体周围感染。论文第二部分已经明确阐述了99mTc三相同位素骨扫描技术对于鉴别假体周围感染性松动和无菌性松动的诊断价值，本次研究是对99mTc三相同位素骨扫描技术在假体周围感染诊断领域的补充说明，通过临床无症状患者三相同位素低代谢表现，进一步说明99mTc三相同位素骨扫描技术具有很好的排除感染诊断价值。

[1] Van Kleunen JP,Knox D,Garino JP,et al.Irrigation and debridementand prosthesis retention for treating acute periprosthetic infections[J].Clin Orthop Relat Res,2010,468(8)：2024-2028.

[2] Borowski M,Kusz D,Wojciechowski P,et al.Treatment for periprostheticinfection with two-stage revision arthroplasty with a gentamicin loaded spacer.The clinical outcomes[J].Ortop Traumatol Rehabil,2012,14(1)：41-54.

[3] Mahmud T,Lyons MC,Naudie DD,et al.Assessingthe gold standard：a review of 253 two-stage revisions for infected TKA[J].Clin Orthop Relat Res,2012,470(10)：2730-2736.

[4] JaekelDJ,Day JS,KleinGR,etal.Dodynamic cement-on-cement knee spacers providebetter function and activity during two-stage exchange?[J].ClinOrthop Relat Res,2012,470(9)：2599-2604.

[5] Kalore NV,Gioe TJ,Singh JA.Diagnosis and managementof infectedtotal knee arthroplasty[J].OpenOrthopJ,2011,5(4)：86-91.

[6] GarvinKL,KonigsbergBS.Infectionfollowingtotal kneearthroplasty：prevention andmanagement[J].Instr Course Lect,2012,61：411-419.

[7] Hoenders CSM,Harmsen MC,Van Luyn MJA.The local inflammatory environment and microorganismsin'aseptic'loosening of hip prostheses,review[J].J Biomed Mater Res,2007,86(1)：291-301.

[8] Smeltzer MS,Nelson CL,Evans RP.Biofilms andaseptic loosening.The role of biofilms in devicerelatedinfections[J].Springer Series on Biofilms,2008：57-74.

[9] Schauwecker DS.The scintigraphic diagnosis of osteomyelitis[J].AJR Am JRoentgenol,1992,158(1)：9-18.

[10]ReinartzP,MummeT,Hermanns B,et al.Radionuclide imagingofthe painful hiparthroplasty：positron-emission tomography versus triplephasebonescanning[J].J BoneJoint SurgBr,2005,87(4)：465-470.

[11]Chacko TK,Zhuang H,Stevenson K,etal.The importanceofthe location of fluorodeoxyglucose uptake in periprosthetic infection in painful hipprostheses[J].Nucl Med Commun,2002,23(9)：851-855.

[12]Kälicke T,Schmitz A,Risse JH,et al.Fluorine-18 fluorodeoxyglucose PET in infectiousbone diseases：results of histologically confirmed cases[J].Eur J Nucl Med,2000,27(5)：524-548.

[13]Stumpe KDM,Dazzi H,Schaffner A,et al.Infection imaging usingwhole body FDG-PET[J].EurJNuclMed,2000,27(7)：822-832.

[14]De WinterF,VogelaersD,GemmelF,et al.Promisingroleof18-F-fluoro-D-deoxyglucose positronemission tomography inclinical inctious diseases[J].EurJ ClinMicrobiol Infect Dis,2002,21(4)：247-249.

[15]NagoyaS,KayaM,SasakiM,etal.Diagnosis of periprostheticinfection at the hip using triple-phase bone scintigraphy[J].J BoneJoint Surg Br,2008,90(2)：140-144.

[16]Diagnosis of periprosthetic infection at the hip joint using 99mTc triple-phase bone scanning and intraoperative frozen section analysis[J].Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research,2014,18(31)：4921-4928.

[17]Spangehl MJ,Masri BA,O'Connell JX,et al.Prospectivanalysis of preoperative and intraoperative investigations forthe diagnosis of infectionatthesitesoftwohundredandtworevisiontotalhiparthroplasties[J].J Bone Joint Surg(Am),1999,81(5)：672-683.

[18]B.Fink,C.Makowiak,M.Fuerst,et al.Frommelt,"The value of synovial biopsy,joint aspirationand C-reactive protein in the diagnosis of late peri-prostheticinfection of total knee replacements"[J].The Journal of Bone andJoint Surgery.British,2008,90(7)：874-878.

[19]Elie Ghanem,Valentin Antoci Jr.,Luis Pulido,et al.The use of receiver operating characteristics analysisin determining erythrocyte sedimentation rate andC-reactive protein levels in diagnosing periprostheticinfection prior to revision total hip arthroplasty[J].Intl J of Infectious Diseases,2009,13(6)：445-449.

[20]DeHeer DH,Engels JA,DeVries AS,et al.In situ complementactivation bypolyethyelene weardebris[J].J Biomed Mater Res,2001,54(1)：12-19.

[21]Oparaugo PC,Clarke IC,Malchau H,et al.Correlation of wear debrisinducedosteolysis and revision with volumetric wear-rates of polyethylene：a surveyof 8 reports in the literature[J].Acta Orthop Scand,2001,72(1)：22-28.

[22]Orishimo KF,Claus AM,Sychterz CJ,et al.Relationship between polyethylenewear and osteolysis in hips with a second-generation porous-coated cementlesscup after seven years of follow-up[J].J Bone Joint Surg(Am),2003,85-A(6)：1095-1099.

[23]朱晨，孔荣，方诗元，等.人工关节假体周围感染与无菌性松动界膜组织中人 -防御素的表达差异[J].生物骨科材料与临床研究，2016，13(02)：12-16.

[24]刘航涛，王万明.细菌生物膜在不可吸收内植物感染中作用[J].生物骨科材料与临床研究，2007，4(01)：24-26.