复发性急性胰腺炎病因的研究进展

李文婷　党　彤

内蒙古科技大学包头医学院1(014040)　内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院消化科2

近年来，急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的发病率逐渐升高[1]，部分AP患者初发治愈后有复发倾向。目前将复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)定义为在排除慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)的基础上，AP发作超过2次，两次发作时间间隔至少3个月，每次发作接受治疗后症状、体征基本或完全缓解，且无胰腺组织学和分泌功能改变[2]。RAP是AP的特殊临床类型，其发病率通常为10%～30%[3]。蒋丽丽等[4]发现AP的复发率为36.32%，而国外AP复发率为30%～60%[5]，复发率差异可能与人群分布、环境、饮食习惯、医疗条件等因素有关。

1963年马赛专题研讨会上正式提出了RAP的概念。近年，随着诊疗技术的发展和成熟，越来越多的AP病因被发现，几乎所有导致AP首次发作的病因均有可能成为RAP的病因。RAP对胰腺的结构和功能无明显影响，但易发展为CP，AP和RAP进展为CP的发生率分别为10%和36%[6]。如经全面反复排查，仍未找到RAP病因，则将其归为特发性RAP。目前普遍认为尽早明确病因是降低AP复发率以及治疗RAP的关键环节。本文就近年RAP病因的研究进展作一综述。

一、胆石症

我国RAP的最主要病因为胆石症，包括胆管结石和胆管微小结石。约2/3的特发性RAP患者行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)等检查可发现胆管微小结石[7]。胆管微小结石从胆囊排至十二指肠的过程中可阻塞十二指肠乳头，导致AP发生；十二指肠乳头受结石反复刺激，引发水肿、充血、狭窄以及功能障碍，导致RAP发生。

二、代谢因素

1. 高甘油三脂血症：高甘油三脂血症是临床较为常见的代谢性疾病，如未予控制，长期存在可诱发RAP。高甘油三脂血症诱导的AP在西方国家很常见，在我国已引起越来越多的关注。高甘油三脂血症引起AP的可能机制主要包括游离脂肪酸的脂毒性作用、钙超载及其诱导的内质网应激、胰腺微循环障碍、体内氧化应激、炎症介质和细胞因子介导的损伤、细胞信号转导通路、基因多态性等[8]。Lloret Linares等[9]的研究证实轻度高甘油三脂血症可能仅为AP的伴发临床表现，而重度高甘油三脂血症可能是引起AP复发的重要病因。AP发作时，可导致大网膜和腹膜脂肪组织坏死，脂质吸收入血，引发高甘油三脂血症。胰腺炎症可损伤胰岛细胞，使胰岛素分泌不足，引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，导致血脂浓度升高。由此可见，AP与高甘油三脂血症相互促进，形成恶性循环。

2. 其他代谢因素：高钙血症是引起RAP的常见疾病，可由甲状旁腺功能亢进等因素引发。糖代谢紊乱也是常见的AP并发症之一，胰腺炎所致糖尿病患者占所有糖尿病患者的5%～10%，其中78.5%由CP引起[10]，提示糖代谢紊乱与胰腺炎反复发作具有一定相关性，AP患者持续高血糖通常预示病情恶化和预后不良。在临床治疗和预后评估过程中，患者血糖控制程度与RAP的关系等仍需行进一步研究证实。

三、饮酒和吸烟

在AP向CP的进展过程中，饮酒和吸烟是最为重要的两个可控危险因素。饮酒约占我国RAP病因的13%～20%[11-12]，在美国约占30%[13]。长期不良饮食习惯(如暴饮暴食、大量饮酒)可促使胰液大量分泌、十二指肠乳头水肿以及Oddi括约肌痉挛，导致胰液引流不畅。此外，乙醇可引起胰管蛋白栓，导致胰液排泄障碍；其毒性作用可使胰腺腺泡细胞损伤。轻度酒精性胰腺炎临床上易复发，而重度酒精性急性坏死性胰腺炎的复发率较低。研究[14]表明胆源性胰腺炎患者以女性居多，且发病年龄一般超过40岁；而高脂血症性和酒精性胰腺炎患者以男性为主，且发病年龄一般小于60岁。

吸烟是AP的独立危险因素，吸烟的持续时间而非吸烟强度可导致AP复发风险增加；吸烟暴露可导致大鼠胰腺淋巴细胞和浆细胞渗出，谷胱甘肽过氧化物酶活性受到抑制，白细胞介素(IL)-6水平增加，导致胰蛋白酶原与胰蛋白酶抑制剂的平衡失衡，进而可能损害胰腺形态；吸烟暴露可导致大鼠循环血量减少，引起胰腺缺血；乙醇可增强吸烟对大鼠炎症的影响，导致更为严重的缺血以及淋巴细胞破坏。Sadr-Azodi等[15]的研究发现，吸烟患者的非胆结石相关AP的发生风险为不吸烟者的2倍以上；戒烟后非胆结石相关AP的发生风险可恢复至正常人群水平，尤其是每月饮酒小于400 g者。目前尚缺乏吸烟与RAP关系的报道，仍有待更多研究加以证实。

四、药物

多种药物与胰腺炎发生的关系密切，如门冬酰胺酶、甲硝唑、水杨酸、磺胺、四环素、糖皮质激素、雌激素等[16]，长期服用这些药物可能导致RAP发生。

五、基因突变

基因突变可能会增加胰腺炎的易感性。部分早期CP患者可表现为RAP，基因突变与RAP发生以及进展为CP相关。研究表明特发性RAP患者易发生基因突变，特别是在AP最初发作阶段[17-19]。常见的RAP相关基因包括CFTR、1型丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal(SPINK1)、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)等。这些基因突变亦存在于伴有胰腺分裂和代谢紊乱(高甘油三脂血症、高甲状旁腺素血症)的AP患者中，可用于预测RAP的发生。

多数糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1)基因的错义突变发生在Ly6结构域，可影响GPIHBP1蛋白半胱氨酸残基的结构和功能，进而诱发Ⅰ型高脂蛋白血症。Ly6结构域中氨基酸替换可导致二硫化物偶联的二聚体和多聚体的形成，但由于仅GPIHBP1单体能与脂蛋白脂酶结合，因此多聚体的形成说明了GPIHBP1功能的丢失。此外，突变可影响C端，影响GPIHBP1转运至内皮细胞表面。

遗传性胰腺炎为一类常染色体显性遗传病，胰蛋白酶原1(PRSS1)基因在该病中具有较高的外显率，可预测患者的恶性肿瘤发生风险。携带突变型CFTR基因者的胰腺炎患病风险高于正常人40～80倍。SPINK1 N34S突变在胆源性、酒精相关性和自发性急性胰腺炎的发生中具有重要作用。SPINK1 N34S多态性与重度AP发生无关，但可增加AP复发风险，其对AP发生的具体作用尚不明确。研究[20]表明AP和RAP患者的SPINK1基因N34S突变率分别为0.9%和11.1%。SPINK1突变可调控RAP发生风险，降低其他遗传和环境因素诱发CP的阈值。研究[21]发现，对于遗传性胰腺炎，1/3的RAP患者携带突变基因，包括稀有基因突变(如K23R)，12.5%携带CFTR基因突变，10%伴有CFTR功能障碍。CTRC可调控胰蛋白酶的活化与降解，其突变可促进胰腺炎发展。

六、Oddi括约肌功能障碍

Oddi括约肌功能障碍是RAP和特发性RAP的常见病因。Oddi括约肌功能障碍与胰管压力升高以及胰腺炎发生有关，胆管括约肌压力与转氨酶水平上升有关。Oddi括约肌基础压一般不超过35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，研究表明15%～72%的特发性RAP患者Oddi括约肌压力大于40 mm Hg，而内镜下乳头括约肌切开术治疗可使复发率减少60%～95%[22]。

七、胰腺先天畸形

胰腺分裂(pancreas divisum)是最常见的胰管先天性解剖结构异常，在5%～10%的正常人中亦可出现，主要由胰管与背侧胰管在胚胎发育过程(6～7周)中出现融合异常所致[23]。约20%的胰腺分裂患者可发生RAP，基因突变和胰腺分裂可共同参与RAP发病。环形胰腺是少见的胰腺解剖异常，约1/3的环形胰腺患者合并胰腺分裂。研究[24]显示胰腺分裂为特发性慢性胰腺炎和特发性急性胰腺炎的危险因素。Hayashi等[25]发现胰襻和乙醇摄入量与RAP发生率显著相关，尤其是在酒精性胰腺炎患者中。

八、自身免疫性因素

近年自身免疫性胰腺炎(AIP)的发病率不断上升，已逐渐成为新的研究热点[26]。AIP是由自身免疫介导的疾病，分为Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP，前者更易复发，而后者与炎症性肠病(特别是溃疡性结肠炎)存在一定联系[27]。RAP患者较正常人群更易患自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病常更易复发[25]。AP反复发作导致自发性胰腺炎，进而促使胰腺炎反复发作，应引起临床医师的关注。

九、妊娠

妊娠期合并AP较少见，但多数无并发症发生[28]。研究[29]发现65.76%的妊娠期AP患者由胆管结石引起，且严重程度较正常情况下胆源性AP更轻。在妊娠过程中性激素增加，导致胆固醇分泌增多，使胆汁处于超饱和状态(雌激素效应)，孕酮使平滑肌舒张，排空减少，由此可见，妊娠期AP患者更易形成胆管结石。如孕妇患胆源性AP后采取保守治疗，则AP复发率为27%～72%[30-31]。

十、其他

研究[32]证实乳头旁憩室、壶腹部肿瘤、胆胰合流异常等疾病在复发性非结石性急性胰腺炎发生中有重要作用。非结石性AP的病因并非胆囊本身，而与十二指肠乳头周围疾病密切相关，且易被临床医师忽略；如治疗重点仅集中于切除胆囊，则会导致AP反复发作。当发生胰腺癌时，主胰管受到压迫，胰液流出道梗阻，癌栓引起胰腺组织缺血、坏死，肿瘤组织激活胰酶，进而引发AP，并可导致RAP。AP是十二指肠重复囊肿最常见的并发症，而后者为特发性RAP的罕见病因[33]。关于胰管蛔虫引发RAP亦有报道，普通腹部彩超和CT难以发现，可利用内镜超声(EUS)结合ERCP取出蛔虫[34]。如既往无滥用酒精史、无胆管结石，青少年患者AP反复发作可能与消化道中段扭转不良这种先天异常有关，RAP为肠扭转不良的临床表现之一[35]。

十一、小结

总之，随着诊疗技术的发展和成熟，特别是内镜技术的崛起，RAP的检出率增加。明确RAP病因是避免其远期复发的关键，需及时完善相关检查。常规血清生化检验、腹部超声、MRI、CT等检查通常能发现70%的RAP病因；如仍无法找到病因，可通过基因检测、ERCP、磁共振胰胆管造影(MRCP)、Oddi括约肌测压、EUS等检查进一步探查病因，其中ERCP对RAP具有较好的病因检测作用、临床诊断价值和治疗效果[36]。基因突变和AIP可分别通过检查CFTR、SPINK1/PRSS1基因突变和IgG4来寻找诊断线索。随着医疗技术的发展以及研究的不断深入，更多新技术未来将应用于RAP的病因学检测，从而有助于降低RAP病因的漏诊、误诊率，减少RAP和CP的发生。