几种常见冠状动脉微循环病变的临床特点及机制研究进展*

郭晓鹃 何 平

冠状动脉微血管疾病(Coronary Microvascular Disease，CMVD)是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和(或)功能异常所致的劳力性心绞痛或有心肌缺血客观证据的临床综合征，包括合并或不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD 以及其它类型CMVD[1]。男性和女性的发病率分别为51%和54%，且与心源性死亡、非致死性心肌梗死、晚期血运重建、心力衰竭等主要心血管不良结局相关[2]。目前，有研究报道，以冠状动脉储备(CFR)<2.0为标准，诊断国人CMVD，很多主诉胸痛但冠脉造影并无狭窄的患者可能都存在CMVD，成为诊断和预后的困难群体，所幸这种疾病已然受到社会和学界的广泛关注和不断研究，对其了解和认识不断深化。本文综述几种临床常见CMVD，如心脏X综合征、冠脉慢血流现象、女性冠心病及冠脉无复流现象等的临床特点及病理机制的研究进展，为进一步鉴别诊断和有效治疗提供参考。

1 冠脉微循环概述

冠状动脉系统由心外膜冠脉、前小动脉、小动脉组成。直径100-500μm的前小动脉和直径100μm以下的微动脉构成冠脉微循环。其中微动脉受心肌血流代谢产物的调节，在匹配心肌血流和氧耗中起重要作用。生理状态下，冠脉血流80%的阻力来自微血管。

冠脉微血管结构或功能改变及血管外因素均会导致CMVD，影响冠脉生理功能，降低心肌血流对氧耗改变的适应能力，最终导致心肌灌注受损。肥厚型心肌病、高血压病可导致血管结构改变，包括管腔阻塞、管壁浸润、血管重塑、血管稀疏、管周纤维化等；吸烟、高脂血症、糖尿病、冠脉再通等可引起血管功能改变，包括内皮功能失调、平滑肌功能失调、自主神经功能失调等；主动脉瓣狭窄、高血压病可以导致血管外压迫、舒张灌注时间缩短，是引起CMVD的血管外因素[3]。

2 几种常见冠脉微循环病变

2.1 心脏X综合征

1973年，Kemp[4]将有类似心绞痛的胸部不适发作而冠脉造影正常的临床现象命名为心脏X综合征。由于当时的诊断技术限制，使得早期研究常将其与冠脉微血管心绞痛混为一谈。目前发现，二者有诸多不同：微血管心绞痛主要由冠脉扩张能力受损造成的缺血性病变所致，表现为静息痛，劳力性心绞痛不常见，较少出现运动诱发的心电图ST段压低，心肌显像未见可逆性灌注缺损；而X综合征的病因除了心脏缺血性病变外，还有心脏非缺血性病变及非心脏性病变等。

2.1.1临床特点：心脏X综合征表现为以下三联征：运动诱发的类似心绞痛的胸部不适，心电图ST段压低，冠脉造影正常；高发于女性，围绝经期占到七成；胸痛症状可持续10min以上，舌下含服硝酸甘油效果不佳，甚至可能恶化运动负荷试验的结果；心肌显像约一半患者存在典型的可逆性心肌灌注缺损；其长期不良预后包括急性冠脉综合征、心肌梗死、冠脉再血管化和猝死。心脏X综合征诊断的确立需排除自发或诱发的心外膜冠脉痉挛、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压病、糖尿病等可能与微血管功能障碍相关的心脏性和系统性疾病。

2.1.2病理机制：目前认为X综合征主要与冠脉微血管功能失调、痛觉异常等相关。(1)冠脉微血管功能失调：氧化应激导致细胞内超氧化物增加，具有血管舒张作用的一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、鸟苷酸环化酶(cGMP)生成减少或活性降低，缩血管物质内皮素1(ET-1)表达升高，致使微血管舒缩失衡；而交感神经活动增强，能致去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ增加，可加剧血管收缩。氧化应激引起内皮损伤后，机体炎症反应加重，炎症因子如C反应蛋白(CRP)等又可能促进细胞黏附分子、ET-1等的表达，并降低NO的生物利用度，导致内皮功能进一步破坏；同时，患者内皮祖细胞增殖受抑，不能及时修复受损内皮细胞[5]。(2)痛觉异常：中枢神经传入信号的改变[6]和外周痛觉通路对刺激的反应增强，导致机体对组织损伤的敏感性增加。同时，心脏X综合征患者疑病、焦虑、恐慌的比例高于一般人群[7]，说明心理行为因素可能参与心脏X综合征的发病。(3)雌激素缺乏：雌激素缺乏可能是内皮功能失调或(和)痛觉异常易感女性的触发因素[8]。

2.2 冠脉慢血流现象(Coronary Slow Flow Phenomenon，CSFP)

CSFP，又叫原发性慢血流现象、心脏Y综合征，是对疑诊冠心病患者进行血管造影时发现的一种现象，表现为心外膜冠脉没有明显阻塞而远端血管显影延迟。该类病人占所有冠脉造影者的7%，在冠脉造影正常人群中高达23.7%。CSFP应区别于支架植入、冠脉成形术等冠脉再灌注情况下的慢血流现象，同时要排除心功能不全、结缔组织病、心脏瓣膜病、冠脉痉挛或扩张等原因导致的继发性冠脉慢血流现象。

2.2.1临床特点：CSFP以年轻男性居多，有吸烟或既往吸烟史。典型症状包括胸痛，主要为静息痛，伴随心电图改变、心律失常。冠脉造影示远端血管显影延迟。不良预后包括房室传导阻滞、心室射血分数降低、心肌梗死等，严重者会发生心脏猝死。

心脏X综合征和CSFP的胸痛均可由冠脉微血管病变引起，但前者冠脉血流储备降低，即充血血流受限，而后者主要是冠脉微循环静息阻力增高，冠脉血流储备正常甚至高于正常[9]。

2.2.2病理机制：CSFP病理机制尚未完全明确，病因可能来自冠脉微血管病变，也可能与动脉粥样硬化(AS)、冠脉解剖因素等有关。(1)冠脉的微血管病变：包括结构性改变，如小动脉肌纤维肥大、增生，内皮细胞肿胀、破坏，伴随管腔狭窄；以及功能性改变，如神经肽Y、ET-1、血栓烷A2(TXA2)等血管收缩物质产生增多，或微血管对缩血管物质反应增强[10]，二者共同作用导致静息血管阻力增加。(2)亚临床AS：血管内超声检查发现，CSFP患者存在弥散性钙化和内膜增厚，可能引起心外膜冠脉阻力增加[11]。(3)解剖因素：多层螺旋CT冠状动脉造影发现，不论CSFP发生在前降支还是右冠脉，其病变冠脉和主动脉的平均角度均明显小于无慢血流现象的对照组[12]。(4)其它：炎症、血液流变学改变、代谢综合征等也与冠脉慢血流现象的发生有关[13]。

2.3 女性冠心病

对有胸痛症状的女性进行冠脉造影时，发现65%的患者没有明显冠脉狭窄，或者冠脉狭窄不足以影响正常的心肌血流，而在男性，这一比例仅为32%左右[14]。继续采用心脏磁共振成像、正电子发射计算机断层显像和冠状动脉内多普勒血流导丝等测定冠脉血流，发现该类胸痛女性存在冠脉微血管病变[15]。因为症状不典型，而且疾病过程复杂，女性冠心病常出现漏诊和误诊。

2.3.1临床特点：女性冠心病患者的心绞痛症状多不典型，可以表现为乏力，肩颈部、背部以及上肢疼痛，胸部烧灼感，腹部不适，气短，大汗，恶心等；心电图较少出现典型的ST段压低，而是以T波低平或倒置多见；冠脉造影显示其冠状动脉大多较细，多为单支病变，常累及前降支，斑块不稳定，其中脂质成分和巨噬细胞含量丰富，纤维帽薄且容易破裂，从而诱发血栓形成，发生急性冠状动脉事件[16]。女性冠心病预后较差，发生心肌梗死时，心力衰竭的发生率和严重程度均高于男性；以心力衰竭为急性心肌梗死首发症状者也远多于男性；再发心肌梗死、心源性休克、心脏破裂等严重并发症的概率也更高。

2.3.2病理机制：女性冠心病是微循环结构和功能改变的共同结果，既与女性冠脉独特的生理特点有关，也和雌激素的动态变化、女性对危险因素的特殊反应有关。(1)冠脉的生理特点：女性的冠脉内径较小，冠脉血流速度较快，内皮剪应力也大，因而内皮细胞容易损伤[17]。女性的小动脉壁比男性厚50%，扩散半径/体表面积比和扩散半径/心肌细胞宽度比较男性高，更易出现冠脉缺血。(2)雌激素的波动：高雌激素水平使女性大动脉AS的发生晚于男性，但对微血管病变却无保护作用，青春期、妊娠、绝经对雌激素水平的影响，绝经前后雌激素来源的变化[18]，使得女性发生微血管疾病的风险更高。(3)女性对危险因素的特殊反应：女性较男性发生相同合并症的风险更高。高甘油三酯所致冠心病相对风险在男性为32%，女性则高至76%；同样患有1型糖尿病，女性致死性和非致死性冠心病事件风险超过男性40%[19]。(4)其它：新的危险因素如C反应蛋白水平升高、贫血、多囊卵巢综合征等[20]。

2.4 冠脉无复流现象

直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI) 是急性ST段抬高型心梗实现再灌注的有效方法，近95%的阻塞冠脉可以实现再通，但有60%的患者心肌灌注并未完全恢复，这种在微血管水平的灌注不良即为无复流现象，无复流显著降低再灌注的有益作用，导致不良结局。再灌注的目标不仅包括快速持续的心外膜血管通畅，还包括微血管血流和心肌组织灌注的恢复。临床实验已经证明，术前血流储备分数和微血管阻力可以预测选择性PCI术后冠脉充血血流的增加。

2.4.1临床特点：如果无复流现象出现于再灌注45min内，可能和微血栓有关，会使低复流区域恶化为坏死区域，扩大无复流区域的面积。如果无复流出现于再灌注后期，则主要是组织坏死所致。根据形态和功能差异，将无复流现象分为结构无复流和功能无复流。在结构无复流中，微血管受到坏死心肌的压迫，血管壁细胞成分出现不可逆破坏；在功能性无复流中，解剖结构完整的微血管因痉挛或微栓塞而血流受限[21]。无复流可导致梗死愈合不良和左心室不良重塑，增加主要心脏不良事件，包括充血性心力衰竭和死亡。决定无复流是否发生及严重程度的因素包括冠脉闭塞时间、心肌梗死面积和再灌注时间。

2.4.2病理机制：无复流现象的病理改变来源于缺血-再灌注损伤对微血管结构或功能的破坏及合并出血、水肿等对血管的压迫，以及微栓塞形成和个体易感性等。(1)缺血：可使血管内皮明显肿胀，阻塞微循环；内皮细胞坏死后形成内皮间隙，导致血液外渗，加上心肌细胞肿胀使间质水肿，增加血管外压力；内皮细胞表达黏附分子增加，形成黏附促栓表面；NO分泌减少，损害内皮依赖性血管扩张[22]。(2)再灌注：再灌注除加剧缺血造成的内皮和心肌损伤外，中性粒细胞和血小板大量浸润于微血管中，黏附于内皮细胞表面，迁移到周围组织，活化的中性粒细胞释放氧化剂、蛋白水解酶、促炎介质[23]；缺血缺氧损伤内皮屏障，破坏微血管，再灌注时红细胞可能渗漏到血管外，与心肌内出血一起，加大间质压力，压迫血管；炎性因子活化和凝血增强导致的栓塞及内皮活化消耗凝血因子引起出血。(3)微栓塞：中性粒细胞和血小板易于形成微栓子，导致微血管管腔的结构性阻塞，急诊PCI时不稳定AS斑块破裂、斑块碎片可以阻塞微血管[24]。(4)个体易感性：基因改变和血脂异常、糖尿病等基础疾病会导致个体易感性增加[25，26]。

3 冠脉微循环病变的诊断和治疗

与冠脉大血管不同，微血管在造影中不可见，因而主要通过其功能状态进行评估。微血管功能的检测手段包括无创和有创两类方法，无创方法主要包括经胸冠状动脉血流超声显像、正电子发射计算机断层显像、心肌磁共振成像，有创方法主要有选择性冠状动脉造影、温度稀释法、冠状动脉内多普勒血流导丝，常用诊断指标有CFR、血流储备分数(FFR)、微循环阻力指数(IMR)等。(1)CFR：为冠脉接近最大扩张状态时的血流和静息血流的比值，是对大的心外膜冠脉和微循环血流的完整测定，是评估冠脉循环功能的直接参数。通常认为CFR<2.0为血管舒张能力受损[27]。通过造影排除AS后，CFR异常可反映冠脉微血管功能失调。(2)FFR：为狭窄存在时的最大血流和正常最大血流之比，是狭窄严重性的特异指标。正常值是1，<0.75时，则认为存在缺血病变[28]，其变异性低，可重复性高，相对不受血流动力学改变的影响。(3)IMR：是冠脉在最大充血状态下，狭窄病变远端压力和平均传导时间的乘积，可以定量测定微血管的完整性，消除静息血管张力和血流动力学变异的影响，特异性好，是近年来逐渐受到青睐的评估冠脉微循环功能的新指标[29]。

目前有证据支持的治疗还不多，CMVD患者多有心血管危险因素，因此应进行严格的控制策略，改变生活方式如戒烟、减轻体重、运动。可应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等传统抗缺血药和雷诺嗪、尼可地尔、伊伐布雷定等新型抗缺血药改善症状。痛觉过敏患者，可使用丙咪嗪、苄胺茶碱等；症状顽固者，可以尝试脊髓电刺激、体外反搏、认知行为疗法等。

4 小结与展望

冠脉微循环在心血管疾病发生发展中的作用日益受到关注，但相关研究仍有待深入。CMVD病因复杂，临床表现多样，起病隐匿，无法通过影像学手段直接观察，功能评估易受多种因素影响，重复性差，且存在价格昂贵、操作复杂、标准不统一等诸多问题，发病机制无法明确，在一定程度上限制了治疗的开展，目前的治疗多为对症治疗，缺乏大规模临床实验的验证，而且长期疗效不明。因此，今后的研究要从CMVD的发病机制、诊断标准、新疗法等方面全方位展开，使患者获得最大受益。

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