生长抑素类药物联合前列地尔对高脂血症急性胰腺炎疗效的Meta分析

张 波 颜廷爽 李 锋

高脂血症性急性胰腺炎(Hyperlipidemic Acute Pancreatitis，HLAP)是一种特殊类型的胰腺炎，其临床特点有病情重、并发症多、死亡率高及易复发等[1,2]。近年来，HLAP发病率呈逐年上升趋势，其发病机制主要有胰腺微循环障碍、游离脂肪酸过剩、钙超载及基因突变等，在这些学说中胰腺微循环障碍被广泛认同[3,4]。高脂血症引起的血液高凝状态和脂质颗粒聚集堵塞胰腺微血管，从而出现胰腺微循环障碍，组织缺血、缺氧及胰蛋白酶原的异常激活，最终导致HLAP发生[3]。生长抑素可抑制胰腺分泌，松弛括约肌，减轻胰腺自身消化作用，被广泛用于急性胰腺炎的治疗。前列地尔主要成份为前列腺素E1，其具有改善微循环，降低血液粘滞度及促进甘油三酯(Triglycreide,TG)水解等作用[5]。有较多文献报道生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP取得较好的疗效[6,7]。但这些文献样本量较小,文献质量不高，研究结论的可靠性和真实性尚需严格的循证医学证实。本研究拟采用Meta分析的方法，总结了多篇临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)评价生长抑素类药物联合前列地尔对HLAP的治疗效果，以期为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“高脂血症性胰腺炎 and 前列地尔 and生长抑素”or“高脂血症性胰腺炎 and 前列地尔 and奥曲肽”为检索词，检索万方数据库(WANFANG,1999—2018年)、中国学术期刊网络出版总库(CAJD,1995—2018)、维普科技期刊数据库(VIP，1989—2018年)、中国知网数据库(CNKI，1994—2018年)；以“Pancreatitis and Alprostadil and Somatostatin”or“Pancreatitis and Prostaglandin E1 and Somatostatin” 为检索词，检索PubMed、Web of Science及Cochrane Library等建库以来的文献。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1病例纳入标准：(1)急性胰腺炎诊断均符合中华医学会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南》标准[8]；(2)血清TG水平>11.3mmoL/L或者患者血清TG值介于5.6—11.3mmol/L之间，但呈乳糜状者；(3)有胰腺炎的影像学证据，例如计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)及B超检查。

1.2.2病例排除标准：(1)年龄<18岁或<75岁；(2)因胆石症、暴饮暴食、乙醇、Oddis括约肌功能障碍、腹部外伤及手术、药物等其它致病因素所致的急性胰腺炎；(3)肝、肺、肾等重要脏器功能障碍以及恶性肿瘤及其它恶病质的患者。

1.2.3干预措施：实验组患者接受常规治疗+生长抑素类药物(0.25-0.80mg/天，静滴或持续泵入5-14天)联合前列地尔(10-20μg/天，静滴5-14天)治疗，对照组患者接受常规+生长抑素类药物(0.25-0.80mg/天，静滴或持续泵入5-14天)治疗，常规治疗包括：禁食、禁水、胃肠减压以及抑酸、抗感染等临床对症支持处理；生长抑素类药物包括：生长抑素、奥曲肽等。

1.2.4疗效评价标准：显效：HLAP患者5天内(轻型)或10天内(重症)临床症状及体征明显缓解或消失、实验室检查指标基本正常。有效：HLAP患者10天内(轻型)或15天内(重症)临床症状及体征缓解或消失、实验室检查指标基本正常。无效：HLAP患者10天内(轻型)，15天内(重症)临床症状及体征无改善。总有效率=(显效数+有效数)/总样本数×100%。

1.3 结局指标

观察HLAP患者临床有效率，临床症状缓解时间(天)，血淀粉酶转阴性时间(天)，住院时间(天)、TG下降水平(mmol/L)及不良反应。

1.4 文献质量评价

将所有纳入的文献根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 的质量评价标准进行质量评价[9]：(1)随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)报道失访及退出的人数和原因；(5)是否采用意向治疗分析；(6)基线可比性。文献质量分为：A、B及C三级：A级完全符合以上标准(偏倚较小)；B级部分符合以上标准(偏倚中等)；C级完全不符合以上标准(偏倚较大)。

1.5 统计学处理

采用Review Manager 5.1软件对数据进行Meta分析。通过χ2检验分析各项RCT的异质性。文献异质性的来源不清楚(P<0.1),则进行描述性分析。各项RCT具有同质性(I2<50%，P>0.1)，则选择固定效应模型；各项RCT具有异质性(I2≥50%,P<0.1)，则选择随机效应模型；对二分类资料计算比值比(Odds Ratio，OR)值，分析计算95% 可信区间(Confidence Interval，CI)，以α=0.05为检验水准。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献概况

首次检索到文献32篇(无英文RCT)，仔细阅读全文，排除RCT 19篇，符合要求的RCT 15篇，去掉1篇重复发表，最终纳入14项研究。3篇RCT描述了随机方法，其余均未对具体随机方法作出说明；1篇RCT采用了双盲法，其余13篇RCT均未对随机方案是否隐藏等信息作出说明； 14篇RCT均未作出文字说明，文献数据显示均无退出或脱落。见表1。

表1 纳入14项RCT的质量评价

2.2 临床有效率

共有12篇文献对临床有效率进行了分析，采用固定效应模型(P=0.97，I2=0%)。森林图结果显示：生长抑素类药物联合前列地尔治疗组共378例患者，有335例有效；生长抑素类药治疗组共378例患者，有276例有效。总效应Z=5.51，P<0.01，OR=3.11，95%CI：2.08—4.65，提示生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP的临床有效率显著高于生长抑素类药物治疗，见图1。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的12篇RCT偏倚较小，纳入得当，见图2。

图1 12项RCT比较临床有效率的Meta分析森林图

图2 12项RCT比较临床有效率的Meta分析漏斗图

2.3 临床症状缓解时间

共有9篇文献对临床症状缓解时间进行了分析，采用随机效应模型(P<0.01，I2=91%)。森林图结果显示：生长抑素类药物联合前列地尔治疗组共275例患者，生长抑素类药治疗组共279例患者。总效应Z=6.69，P<0.01，MD =-3.46，95%CI：-4.48—-2.45，提示生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP的临床症状缓解时间显著短于生长抑素类药物治疗，见图3。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的9篇RCT偏倚较小，纳入得当，见图4。

图3 9项RCT比较临床症状缓解时间的Meta分析森林图

图4 9项RCT比较临床症状缓解时间的Meta分析漏斗图

2.4 血淀粉酶转阴时间

共有5篇文献对血淀粉酶转阴时间进行了分析，采用随机效应模型(P<0.01，I2=87%)。森林图(图5)结果显示：生长抑素类药物联合前列地尔治疗组共170例患者，生长抑素类药治疗组共176例患者。总效应Z=5.31，P<0.01，MD =-3.45，95%CI：-4.73—-2.18，提示生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP的血淀粉酶转阴时间显著快于生长抑素类药物治疗，见图5。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的5篇RCT偏倚较小，纳入得当，见图6。

图6 5项RCT比较血淀粉酶转阴时间的Meta分析漏斗图

图5 5项RCT比较血淀粉酶转阴时间的meta分析森林图

2.5 住院时间

共有5篇文献对住院时间进行了分析，采用随机效应模型(P<0.01，I2=95%)。森林图结果显示：生长抑素类药物联合前列地尔治疗组共174例患者，生长抑素类药治疗组共175例患者。总效应Z=2.68，P=0.007，MD =-4.99，95%CI：-8.65—-1.34，提示生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP的住院时间显著短于生长抑素类药物治疗，见图7。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的5篇RCT偏倚较小，纳入得当，见图8。

图7 5项RCT比较住院时间的Meta分析森林图

图8 5项RCT比较住院时间的Meta分析漏斗图

2.6 血甘油三酯水平

共有3篇文献对血甘油三酯水平进行分析，采用固定效应模型(P<0.01，I2=99%)。森林图结果显示：生长抑素类药物联合前列地尔治疗组共128例患者，生长抑素类药物治疗组共128例患者。总效应Z=1.36，P=0.17，MD=-3.25，95%CI：-7.94—-1.44，提示生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP在降低TG水平方面与生长抑素类药物治疗组无统计学差异，见图9。因纳入研究少于5项，不做漏斗图分析。

图9 3项RCT比较血TG降低的Meta分析森林图

2.7 不良反应

所有纳入的文献中仅2篇RCT报道了不良反应，其中1篇RCT报道生长抑素类药物联合前列地尔治疗组1例出现了面部潮红，生长抑素治疗组5例出现恶心，4例出现了面部潮红，组间差异有统计学意义。另1篇RCT报道生长抑素类药物联合前列地尔治疗组2例出现不良反应，生长抑素类药物治疗组8例出现不良反应，组间差异有统计学意义。这些结果提示，生长抑素联合前列地尔可能减少药物引起的不良反应，但研究少于3项，不做Meta分析，只做描述性分析。

3 讨论

HLAP的发病机制复杂，其中胰腺微循环障碍学说被学术界广泛认同[3]。HLAP时高浓度不饱和脂肪酸引起脂蛋白相关磷脂酶A2(PLA2)的活化，进一步促进PLA和血栓烷A2(TXA2)的生成，引起血管强烈的收缩；血液中的微脂质颗粒聚集引起胰腺微血管堵塞，两者共同导致胰腺微循环障碍[22]。此外，游离脂肪酸对胰腺腺泡和血管内皮细胞的直接细胞毒作，及诱发酸中毒，激活胰蛋白酶原，导致胰腺自身消化[22]。HLAP发生后持续微循环障碍可致水肿型急性胰腺炎进展为坏死型急性胰腺炎[23]，因此，早期改善机体的微循环障碍对HLAP的转归具有重要意义。

HLAP的治疗不仅需遵循急性胰腺炎的规范化处理方案，同时还需降脂及改善微循环。血液滤过对高脂血症胰腺炎有较好的疗效[24]，但由于基层医院条件有限，部分患者得不到及时救治。前列地尔的主要成份为前列腺素E1，其主要通过调节PGI2/TXA2的平衡，降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、使血管平滑肌舒张及促进血流，从而起到改善微血管的淤血状态及减轻炎症反应起到器官保护的作用[22]。有研究报道前列地尔治疗HLAP取得了较好的疗效，其不仅可改善胰腺微循环障碍，也可激活脂蛋白酶及促进TG水解，降脂、降低血液黏度[3,6]。生长抑素类药物包括人工合成的短肽环状化合物及天然内源性生长抑素，其具有抑制胃肠道分泌，同时还能降低胃蠕动，抑制胆囊排空，减少胰腺分泌，对胰腺实质细胞膜有直接保护作用。生长抑素类药物是临床上治疗AP的一线用药，但针对HLAP胰腺局部微循环障碍，疗效受到了限制。因此，生长抑素联合前列地尔可协同作用，提高HLAP临床疗效。

近年来，有较多文献报道了生长抑素联合前列地尔治疗HLAP，能显著改善患者的临床症状，缩短住院时间，其临床疗效明显优于生长抑素类药物治疗[3,6,11-21]；少数文献报道前列地尔还有降低TG的作用[6,10]，但这些研究样本量小，文献质量不高，其可靠性尚需循证医学证据。本研究系统总结了多篇关于生长抑素联合前列地尔治疗HLAP临床疗效的RCT，结果显示生长抑素联合前列地尔治疗HLAP，其临床有效率显著提高，临床症状缓解时间及住院时间显著缩短，但TG水平降低无统计学差异，这些结果提示常规治疗基础上，生长抑素联合前列地尔治疗对HLAP疗效显著优于生长抑素类药物治疗。

本研究所纳入的RCT经Cochrane 系统评价员手册的标准评价后，文献质量均为中等。由于药物治疗具有一定的特殊性，较难接纳意向治疗分析，因此所纳入RCT发生偏倚的可能性不大，仍可视其为较高质量的文献。但是，由于部分文献的原始数据不完整或不符合纳入标准，结果的统计学效能以及可信度尚需更加严格的循证医学证据。

总之，本研究虽存在不足，在降低TG方面，仅3篇RCT比较了TG下降水平及给出了具体的数据；在不良反应方面，仅2篇RCT给出了具体的临床对照数据，无法进行Meta分析，故生长抑素联合前列地尔治疗对HLAP的不良反应及降脂效果方面的评价还需更加严格的多中心联合临床试验观察。但研究结果表明在常规治疗的基础上，生长抑素类药物联合前列地尔治疗HLAP的疗效显著优于生长抑素类药物治疗。该研究结果可提供临床医生参考，让更多的HLAP患者受益。

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