初发急性白血病患者出血相关因素分析

董 娟 陈永玲 邹惠安 陈耀光 梅 冰

急性白血病作为临床常见的一种恶性血液系统疾病，常伴有凝血和纤维蛋白溶解功能改变，并引起相应的临床症状，其中出血是急性白血病患者死亡最重要的原因之一。引起患者出血的常见原因还包括血小板数量(PLT)减少、血管内皮损伤等。有研究[1]报道，合并PLT减少的急性白血病患者出血发生率可高达58.4%。目前，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、血浆凝血酶时间(TT)、D-二聚体(D-D)和PLT检测已成为临床血液病诊疗过程中评估患者出凝血状态的常规检查指标。本文以临床确诊的急性白血病患者为研究对象，分析患者出血及与凝血指标和PLT之间的关系，以期为相关指标的临床应用价值提供更多实验室依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

2016-01—2018-03荆州市中心医院血液内科收治初诊住院、临床资料完整的急性白血病患者92例(急性早幼粒细胞白血病除外)，其中男49例，女43例，平均年龄48.5±21.4岁。所有患者均经骨髓细胞形态学、免疫学分型、流式细胞学检测，符合《血液病诊断及疗效标准》[2]，确诊为急性白血病。其中急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)各46例。根据入院时有无出血症状将所有对象分为出血组(表现为皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻腔出血、眼底出血、尿红细胞阳性、粪隐血试验阳性、肉眼血尿、黑便、颅内出血等)43例，未出血组49例。所有患者确诊前均未服用影响凝血及血液系统的药物，无肝、肾疾病史、感染性疾病史及家族血栓病史。两组患者在性别、年龄、初诊时白细胞数量、白血病类型分布差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 出血组与未出血组患者一般资料比较

1.2 仪器和试剂

美国IL公司ACL-TOP型全自动凝血分析仪检测凝血指标(PT、APTT、TT、FIB、D-D)，日本Sysmex公司XN-3000型全自动血液分析仪检测PLT和白细胞数量，所有试剂均为厂家配套试剂。

1.3 检测方法

初诊白血病患者治疗前空腹采集静脉血1.8ml置于含0.2ml的109mmol/L枸橼酸钠抗凝真空管内，充分颠倒混匀送检，3 000r/min离心10min分离血浆，上机检测凝血指标。各凝血指标异常判定标准：PT延长3s以上、APTT延长10s以上、TT延长3s以上、FIB含量>4.98g/L或<2.38g/L、D-D含量>232μg/L。采集静脉血2ml置于含EDTA-K2的真空采血管中，充分颠倒混匀送检，上机完成PLT和白细胞计数的检测。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者出血症状与凝血指标正常项数、凝血指标异常项数、PLT的关系

凝血指标异常患者出血率为52.11%，高于凝血指标正常患者(28.57%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。凝血指标异常项数目与出血无关(P>0.05)。初诊时PLT数量分布与出血有关(P<0.01)，PLT越低越易发生出血。见表2。71例凝血指标异常患者中29例FIB值异常；6例凝血指标正常的出血患者中5例PLT<50×109/L，1例患者PLT<100×109/L。

表2 两组凝血指标正常项数、凝血指标异常项数及PLT比较

2.2 两组患者凝血指标水平

与未出血组患者比较，出血组急性白血病患者FIB水平降低(P<0.05)，两组其它四项凝血指标差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 两组患者凝血指标水平比较

注：与未出血组比较，1)P<0.05

2.3 PLT、FIB诊断急性白血病患者出血的ROC曲线分析

PLT对急性白血病患者出血的诊断临界值为39.50×109/L，敏感度为0.633，特异度为0.814，Youden指数为0.447，PLT对判断患者是否有出血症状有一定的准确性(ROC曲线下面积为0.797,介于0.7-0.9)。FIB对判断患者是否出血的敏感性较低(P=0.076)。见表4。PLT、FIB诊断急性白血病患者出血的ROC曲线见图1。

图1 PLT、FIB诊断急性白血病患者出血的ROC曲线

指标诊断临界值ROC曲线下面积敏感度特异度Youden指数P值PLT39.50×109/L0.7970.6330.8140.4470.000FIB4.33 g/L0.6080.6120.6510.2630.076

3 讨论

出血是急性白血病发病初期的常见症状，也是导致患者死亡的重要原因之一。临床出血最常累及部位是皮肤、粘膜、鼻腔、口腔、泌尿道和消化道。影响急性白血病患者出血的因素主要有凝血功能障碍以及低PLT。有报道[3]指出90%以上的急性早幼粒细胞白血病(M3)患者有出血事件发生。本文研究对象不包括M3型急性白血病患者，对患者一般资料分析结果表明患者性别、年龄、初诊时白细胞数量和白血病临床分型与患者出血与无明显相关。

急性白血病患者由于肿瘤细胞在骨髓中大量增殖并浸润其它组织和器官，一般会出现血管内凝血、FIB降解增加以及PLT产生减少等病理改变，引起凝血指标和PLT发生异常改变。唐晓钰等[4]报道初发急性白血病患者凝血指标异常率为83.1%，凝血指标异常患者出血发生率为77.5%，无凝血指标异常患者出血发生率为58.3%，随着凝血指标异常项目数量的增多，出血的发生率逐渐升高。本研究结果与之基本一致，只是凝血指标正常者出血发生率仅29%，其原因可能是纳入患者差异造成，具体原因还有待进一步分析。肖芳芳等[5]报道，初发急性白血病患者随着凝血指标异常项目数量的增多，出血的发生率逐渐升高。本研究结果表明，初发急性白血病患者凝血指标异常项目数与出血发生率之间无显著性联系(P=0.603)。结果之间的差异提示急性白血病患者发生出血不仅仅涉及凝血功能异常，可能还有PLT减少、肿瘤细胞对血管壁的破坏等其它出凝血相关因素的参与。

临床上PLT减少是引起急性白血病患者出血的常见原因之一，PLT恢复可以间接反映骨髓造血功能的好转以及疾病症状的缓解，PLT和功能的变化对急性白血病并发出血的检测有重要的参考价值[6]。季鸥等[7]研究表明急性白血病患者出血的发生与PLT之间存在直接关联，PLT越低出血发生率越高，出血程度越严重。本研究根据国际血栓协会弥散性血管内凝血评分标准，按照急性白血病患者PLT不同进行分组分子，同样发现PLT越低，急性白血病患者出血率越高。急性白血病患者PLT减少多数是由于肿瘤细胞浸润骨髓，使骨髓造血功能受到破坏，巨核细胞生成障碍或功能障碍，导致正常PLT生成受到抑制，新生PLT减少。

急性白血病凝血指标变化常表现为PT、APTT、TT延长、FIB含量异常和D-D水平升高。武贝等[8]研究中发现，初诊急性白血病的儿童中，临床五项凝血指标中FIB与患儿出血症状联系紧密。林素珂等[9]的研究中，与未出血组急性白血病患儿比较，出血组患儿 PT、TT 均延长，D-D、FDP 均增高，差异均有统计学意义，而APTT和FIB与患儿出血无关。本研究对成人初发急性白血病患者凝血指标水平变化与出血症状的分析中发现，凝血指标PT、APTT、TT、D-D与患者出血无关，仅FIB与患者出血症状有关，出血组患者FIB水平显著低于未出血组患者。FIB 是由肝脏参与合成的一种糖蛋白，血浆中FIB含量较高,作为凝血因子直接参与凝血过程，其水平变化会导致机体发生凝血障碍。肿瘤细胞侵入肝脏后，使由肝脏合成的凝血因子及FIB减少、活性降低，从而加重了出血倾向。本研究通过ROC曲线分析PLT、FIB对急性白血病患者出血的临床诊断价值，结果表明PLT对判断患者是否有出血有一定的临床诊断价值(P<0.01)，对于PLT≤39.5×109/L的患者应特别注意是否有出血的发生。

综上所述，急性白血病患者入院初期有一定程度的出血或出血倾向，开展凝血功能和PLT指标检测，特别是PLT的检测对预测急性白血病患者出血的发生具有一定的临床价值，有助于指导临床及时采取措施，减少患者出血发生的可能。

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