胃肠道微生态与食管癌的研究进展

董 雨，沈潇然，党旖旎，张国新，朱 宏

南京医科大学第一附属医院消化科，江苏 南京 210029

食管癌是中国第三大常见癌症，同时也是第四位引起肿瘤死亡的癌症[1]，目前病因仍不明确，考虑与食物粗糙、饮酒、吸烟、遗传及食管炎等因素有关。许多食管鳞状细胞癌(以下简称鳞癌)的患者都有严重的吸烟和饮酒史，腺癌患者更易肥胖和患胃食管反流病。食管癌的主要组织学类型为腺癌和鳞癌[2]，全球范围内，鳞癌多发于亚洲东部和非洲的东南部[3-4]，且好发于食管中段，而腺癌则多发生在食管远端。在我国鳞癌更常见，比例超过90%，且食管癌发病地区差异明显，高发区与周边相对低发区形成鲜明对比，构成我国食管癌最典型的流行病学特征[5]。传统上，腺癌和鳞癌都是通过外科手术切除治疗[6]。然而，即使是病灶被完整切除的患者，或经包括手术、化疗、放疗和放化疗联合在内的多方法联合治疗，食管癌预后仍然很差[7]，总体5年生存率不足20%[5]。因此，我们需要不断的研究关于食管癌的发生、发展机制，以寻求新的诊治方法。

人体胃肠道微生态是最复杂的微生态系统之一，人体的胃肠道菌群构成一个庞大、复杂的微生态系统，参与物质代谢、促进机体免疫系统的发育和抑制病原菌定植等生理作用。人体肠道菌群数量为1 014个，是人类细胞总数的10倍，被称为人类的第二套基因组[8]。胃肠道菌群与宿主处于共生的状态，对宿主发挥着重要的生理功能[9]。正常的肠道微生物群在宿主营养代谢、药物代谢、维护肠道黏膜屏障结构完整性、免疫调节和防护病原体等方面具有特定的功能[10-14]。目前肠道菌群也被证明在人体健康和疾病方面起着至关重要的作用，其中包括消化道肿瘤[15]。有研究[16-20]表明，人类肠道菌群可以通过破坏DNA、激活致癌信号传导途径、产生肿瘤促进代谢物和抑制抗肿瘤免疫反应来影响消化道肿瘤的发生和发展。胃肠道微生物群可以通过合理的抗生素、益生菌和益生元制剂的方式进行改良[21-23]，使得人类对癌症和微生物群落之间的关系有了更好的了解，这为胃肠肿瘤的治疗方法提供了新的可能，本文就食管癌发生、发展各阶段与微生态的相关研究作一概述。

1 健康食管与微生态

关于对食管内微生物群的研究，可以追溯到1980年代早期，证明食管内并不只是存在口腔吞咽或胃食管反流得来的微生物群[23-24]。近年来，关于健康个体微生物群组成的相关知识已经通过基于宏基因组学方法的研究得到了进展。然而，与胃肠道相比，食管内获取样本的困难限制了食管菌群的研究数量[25]。研究发现，食管菌群内以链球菌为主[26]，同时存在其他细菌如普氏菌、梭形杆菌、韦荣球菌、孪生球菌、颗粒链菌[27-28]。曾有观点认为：食管菌群主要起源于口腔[26]，然而，WADE等[29]研究发现，食管微生物群中还存在不同于口腔菌群的微生物成分，提示食管远端存在自己独特的微生态群，表明微生物群落在不同的两个身体部位发生的适应性变化。

2 反流性食管炎及Barrett食管与微生态

胃食管反流病是目前所知的引起Barrett食管的一个很重要的因素，进一步可以发展成食管腺癌。胃食管反流病中，根据反流物是否导致食管黏膜糜烂、溃疡，进一步可分成反流性食管炎和非糜烂性反流病。反流性食管炎经过非正常愈合后，食管下段的复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代，成为Barrett食管[5]，0.5%～1%的胃食管反流病患者最终发展为食管腺癌[30]。

YANG等[30]的研究发现，人类食管远端有自己独特的微生物群，在炎症和化生过程中会被扰乱。这项研究使用16S rRNA基因检测食管微生态群落，并确定了Ⅰ型和Ⅱ型微生物组群，Ⅰ型微生物组主要由革兰阳性菌的厚壁菌属主导，Ⅱ型主要由革兰阴性菌形成(53%Ⅱ型vs15%Ⅰ型)，其中最具代表性菌属有菌类杆菌、变形杆菌、梭菌和螺旋菌属[30]。Ⅱ型微生物群与反流性食管炎及Barrett食管具有明显相关性，即占主导地位的菌群由革兰阴性变为革兰阳性菌，提示菌群失调在疾病发生过程中起了一定作用[30]。研究表明，Ⅱ型微生物群可通过途径一：产生免疫活性成分，比如脂溶糖 (LPS)，它可以激活NF-κB这条经典的炎症信号通路，在反流性食管炎及Barrett食管患者食管中均可检测出NF-κB信号因子的表达升高，NF-κB激活可引起炎症因子例如IL-1β、IL-6、IL-8和 TNF-α表达增加[31]；或途径二：激活诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)，iNOS的激活降低了食管下括约肌蠕动频率，长期会增加患食管癌的风险[30]。在反流性食管炎患者的食管中，LEBEL-BINAY等[32]检测出一种新的主导菌群：简明弯曲杆菌，这种细菌与上皮细胞分泌IL-18密切相关，进而影响消化道肿瘤患者的预后。ALEVTINA等[31]的队列研究发现，Barrett食管中菌群以链球菌和普氏菌为主，这两种菌又与腰臀比和食管裂孔疝长度有关，是已知的两个食管腺癌发生的危险因素。在反流性食管炎和Barrett食管中，微生物的改变可能导致免疫活性的增强，进而引起慢性炎症，最终导致食管腺癌[30]。综上所述，食管菌群在正常食管、反流性食管炎和Barrett食管之间存在差异，从而支持食管病变与菌群群落的特征有关。

3 食管腺癌与微生态

食管腺癌在我国食管癌中所占比例小，仅1.2%～6.5%[33]。目前已知的与食管腺癌发生的相关危险因素为反流性食管炎[34]、幽门螺杆菌感染率的下降[35]、吸烟[36]、肥胖及饮食习惯[37]。Barrett食管是食管腺癌的主要癌前病变，一般从Barrett食管进展到食管腺癌的时间大约为5年[37]，口服抗氧化剂、食用新鲜水果蔬菜可能降低Barrett食管发病率，进而减少食管腺癌的发生风险[38]。

YAGHOOBI等[35]研究发现，幽门螺杆菌可能通过影响Barrett食管的发展从而降低食管腺癌的发生率。具体的机制之一是，在IL-1b表达升高的个体中，幽门螺杆菌通过抑制壁细胞功能和(或)引起萎缩性胃炎，进而使胃酸分泌减少，而胃酸过多被认为是加重反流性食管炎的原因之一[39]。其他作用可能包括胃内激素相互作用的变化及由幽门螺杆菌的消失引起的T细胞群数量的变化[39]。机制二：由于幽门螺杆菌的消失而引起的胃微生态菌群的改变，进而导致了胃酸反流相关的食管腺癌[39]。在感染与未感染幽门螺杆菌的不同个体中，胃肠道微生态菌落结构有显著不同，这似乎表明幽门螺杆菌可以改变邻近组织的患癌风险。BLACKETT等[40]研究发现，在反流性食管炎发展至食管腺癌过程中最主导的变化是弯曲杆菌定植于被反流侵蚀的食管，并逐渐取代正常菌群，提示反流性疾病向腺癌的进展可能是由于宿主体内的微生物环境发生主动改变，而不是因为上皮细胞性质改变后引起的微生物群落的被动迁移。综上所述，幽门螺杆菌的感染将引起胃内微生态结构的变化，进而影响肿瘤的发生。另外有研究[41]发现，与正常组织相比，食管的癌性组织中齿垢密螺旋体、轻型链球菌及咽峡炎链球菌数量明显增多，这些病原体通过细胞因子诱发炎症，可能进一步促进肿瘤的发生。

4 食管鳞状细胞癌与微生态

在我国，鳞癌是食管癌最常见的组织学类型，比例超过90%。食管鳞状上皮不典型增生是鳞癌的癌前病变[42]。上世纪70年代中国提出了这样一种假设：食管鳞癌的发生与较差的口腔卫生习惯或牙齿脱落有关[43]。近年来，来自中国[44]、印度[45]、伊朗[46]、拉丁美洲[47]和日本[48]等食管癌高发地区的研究证实了较差的口腔环境确实与鳞癌有关。在鳞癌患者唾液中，微生态多样性较正常人及有异型增生个体减少[43]，伯克氏菌、卡托菌、棒杆菌、羊肚菌、消化球菌、心杆菌数量均有明显减少[43]。最近，GAO等[49]在研究鳞癌发病机理时发现，一种会引起口腔鳞状细胞癌的特定细菌牙龈卟啉单胞菌，可能与鳞癌的发生有关，再次提出了这两种肿瘤的相似性，且该细菌会选择性的感染鳞癌及周边的黏膜，而不会感染健康的食管黏膜，甚至这种细菌与食管癌的进展程度和预后相关，可以考虑作为鳞癌的肿瘤标志物[49]。有研究[23]表示，若慢性萎缩性胃炎患者的血清里胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)与胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)比值降低，则其与食管鳞状上皮不典型增生及鳞癌的发生有显著相关性，而在PGⅠ/Ⅱ比值降低个体中，上消化道微生态多样性与食管鳞状上皮不典型增生密切相关。另一项研究[50]表明，与健康人相比，食管鳞状上皮不典型增生及鳞癌患者的胃体微生态中梭状菌及厚壁菌异常丰富，这表明胃的微生态失调可能与食管病变相关[50]。DIAKOWSKA等[51]发现，幽门螺杆菌感染增加了IL-18的产生，IL-18是IFN-c的诱导因子，可刺激固有和反应性免疫反应发生(Th1和Th2)，激活NK细胞诱导细胞凋亡，不适当的IL-18释放与鳞状细胞癌的临床分期有关。

5 结论

目前积累的证据表明，不平衡的胃肠道微生态菌群将引起食管炎症及肿瘤。了解微生态菌群变化对不同类型食管癌及食管癌发生、发展过程中不同环节的影响，将为食管癌的诊断、预防和治疗提供新的可能性。

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