阿尔茨海默病和2型糖尿病相互关联的机制研究

韩维娜　王乐　何瑜　唐小二　邓敏

[摘要] 阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）是一种原发性中枢神经系统退行性疾病，晚期将会出现严重痴呆。随着人口老龄化加剧，我国AD的发病率和患者总数将会发生逐年增加。因此，弄清AD发病机制，寻找高效低毒的抗AD特异性药物，成为目前医药界的研究热点重点。现已有淀粉样β蛋白（amylod β protein， Aβ）假说、Tau蛋白假说和炎症假说等多种有关AD发病机制的假说，最近，又有资料显示，AD与另外一种退行性疾病即2型糖尿病（T2DM）有很多相似之处，表现在发病过程、病理变化、临床表现和预后等方面。本文就目前研究背景下AD与T2DM相互关联的机制作一扼要综述。

[关键词] 阿尔茨海默病（AD）；2型糖尿病（T2DM）；淀粉样蛋白（Aβ）；胰岛素

[中图分类号] R587.1；R338 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）12（a）-0191-03

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、原发性、神经退行性疾病，以进行性学习、记忆能力的丧失和认知功能障碍为主要表现，晚期将出现严重痴呆。AD不仅给患者带来痛苦，也给家庭和社会带来巨大负担，已成为威胁人类健康和寿命的“第四大杀手”。据2018年“World Alzheimer Report”报道，目前世界上约5000万AD患者。自1998年以来，已有100多次尝试开发一种有效的药物来治疗这一疾病，只有4种获得批准[1]，现在由于AD的发病机制仍不十分清楚，针对AD的预防和治疗的特效药也就十分缺乏。AD患者病理学特征主要表现为：高密度老年斑（SPs）[2]由淀粉样β蛋白（Aβ）在脑内聚集而成和细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs），而引起大量神经元和突触的丢失以至出现脑结构和功能萎缩[3]。此外，2型糖尿病[4]也与AD的发病密切相关。

2型糖尿病（T2DM）是最常见的一种多因素引起的代谢紊乱性疾病，其主要病理表现为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖，其发病率随年龄增加而增加。目前大量流行病學研究报道，2型糖尿病使患者患AD的风险提高[5]。AD动物模型脑内出现有胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损。因此，有学者建议把AD称作“3型糖尿病”，另外一种形式的糖尿病。还有不少资料表明，在发病过程、病理变化、临床表现和预后等方面，AD与T2DM有着惊人的相似[6]，基于此，就AD和T2DM相互关联的分子机制做一概述。

1 胰岛素抵抗

胰岛素是由胰岛β细胞合成分泌，与胰岛素受体（IR）结合，促进肌肉及脂肪组织细胞对葡萄糖的吸收，加强肝糖原的合成，与胰高血糖素等共同维持血糖的浓度。当机体出现胰岛素抵抗时，就会有更多的胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥作用，引发高胰岛素血症。另外大脑皮层和海马的锥体神经元也可分泌胰岛素。啮齿类动物包括嗅球、大脑皮层、海马、丘脑、杏仁核和隔核等的大脑组织有胰岛素和胰岛素受体（IR）的高度表达。胰岛素也可作为“神经调质”，调节进食及体重，同时改变神经递质的释放与再摄取，对Aβ清除、tau蛋白磷酸化[7]、突触可塑性和记忆功能都有重要的影响。T2DM患者长期处于胰岛素抵抗和高胰岛素血症时，外周胰岛素运输到血脑屏障及脑内胰岛素的生物功能都会受到影响。此外，AD患者脑内IR表达减少。脑脊液中胰岛素水平的下降[8]、细胞表面的IR减少、IR敏感性下降都会导致AD脑内出现胰岛素抵抗。环境、遗传及年龄等因素可能是T2DM机体细胞表面IR减少和敏感性下降的原因，也可能引发AD脑内出现胰岛素抵抗。

研究表明，在AD患者中枢神经系统胰岛素抵抗的发生是由于胰岛素受体的敏感性发生了改变，这将影响Aβ和tau蛋白的表达和代谢过程。胰岛素（由外周进入中枢或脑内自身合成）可与神经细胞表面的IR结合，促使胰岛素受体底物蛋白1和2 （IRS1/2）磷酸化。活化的IRS1/2与磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B结合，激活Akt，使活化形式的p-ser129GSK3β向非活化形式的p-ser9GSK3β转化，从而抑制tau蛋白的磷酸化。另外胰岛素与IR结合可促进胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，提高细胞核内CREB （ser133）磷酸化水平，参与突触结构和功能调节，在学习记忆过程中起重要作用。T2DM高胰岛素培养神经元模型中，发现IR的磷酸化水平下降，导致下游AKT信号传导受损；而把Aβ加入到培养的原代皮层和海马神经元中，可激活TNF-α/JNK通路，引起神经元表面的IR减少和活性下降，引起下游PI3K/Akt活化异常[9]。研究还发现[10]，AD和T2DM患者脑内胰岛素信号通路PI3K/Akt受损，降低GSK3β （Ser9）磷酸化水平，引起GSK3β异常活化，促进了tau蛋白过度磷酸化，从而加速了AD淀粉样β斑块和神经原纤维缠结。可见，脑内胰岛素抵抗可能是IR下游信号分子的损伤引起，使细胞对胰岛素敏感性下降，促进AD的发生。

2 胰岛素降解酶的缺乏

脑内Aβ的大量沉积也与其降解减少有关。1949年Mirsky和Broh-Kahn发现一种能够迅速降解胰岛素的酶----胰岛素降解酶（IDE）。此酶是一种中性巯基金属内肽酶，Mr约为118103，属于单链多肽，在全身组织尤其肝、脑、肌肉和睾丸表达最多。IDE和中性内肽酶（NEP）主要参与生理情况下Aβ的胞外降解，其中IDE特异结合Aβ，可形成稳定复合物，阻止其裂解，所以在清除脑内Aβ时发挥重要的作用。Craft和Watson[10]发现IDE与胰岛素的亲和力高于Aβ，所以T2DM的高胰岛素水平下，Aβ降解减少，聚集反而增多。能激活IDE使Aβ降解速率增加2.5倍如dynorphinB29，而抑制胰岛素降解[11]。研究发现，IDE活性的调节，影响胞外Aβ的降解，可能与胰岛素所介导的PI3K/PKB信号途径有关。因此，IDE活性上调可能是通过胰岛素介导的PI3K/PKB信号途径的激活能，增加Aβ清除率[12]，推测胰岛素可通过负反馈调节IDE水平。Aβ抑制PI3K活性，降低IDE水平，反过来加速Aβ聚集，形成恶性循环。因此，增强胰岛素信号和提高PI3K活性能进一步阻止AD病理改变的发生。IDE功能减退症可能在AD的发生、发展及转归中发挥重要作用。

3 晚期糖基化終末产物增加

晚期糖基化终末产物（AGEs）是指在非酶促条件下，葡萄糖或其它还原糖的醛基与蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等的游离氨基通过Maillard反应系列产生一组稳定的终末产物。AGEs是一组有异质性的复杂物质，影响细胞间分子连接，胞外基质蛋白不可逆的异常改变，其修饰蛋白与AGEs受体特异性结合，引起细胞因子和氧自由基增多。众多研究表明，AD脑组织中APP、载脂蛋白E、极低密度脂蛋白、Aβ及tau蛋白等异常变化均存在糖基化现象，AD患者脑内AGEs与同龄对照相比明显增多[13]。胰岛素抵抗引起的脑内糖代谢异常，促进Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，并引起炎症反应、线粒体功能损害、氧化应激、晚期糖基化终产物产生、蛋白激酶异常活化及神经元凋亡，进而引发认知记忆功能损害。Aβ与tau蛋白的AGEs增多，可能在AD发病机制中起关键作用，是形成老年斑和NFT的分子基础。因此，Takeuchi等[14]认为AGEs在T2DM体内不断累积，是通过氧化应激与AGE受体（RAGE）结合等多种直接及间接的病理机制发挥作用。RAGE是AGEs的一种特征性细胞表面受体，在中枢神经系统尤其神经元、小胶质细胞及血管内皮细胞上高度表达。AD患者脑中Aβ上调RAGE的表达，促进了AD的发展，RAGE和Aβ结合，引起神经元毒性、炎症反应及血管功能紊乱。在长期的高糖刺激下，体内的蛋白质和脂质发生非酶糖基化形成AGEs，与RAGE结合后，引起细胞内氧化应激，激活胞内NF-κB信号通路，导致大量表达和释放促炎细胞因子（IL-6，TNF-α），而引发炎症[15]。脑内Aβ可激活TNF-α/JNK信号通路，抑制IR的活性，说明神经元胰岛素信号异常与促炎因子信号传导有关。在各种组织中，AGEs的形成和积累，被认为是正常老化的进展，但在糖尿病中AGEs的形成和积累速率急剧加快[14]。以上提示：晚期糖基化终末产物增多是T2DM发生的病理生理机制，可能在AD发生和发展中起重要作用。

基于AD与T2DM之间的密切关系，虽然现阶段治疗T2DM的药物肠促胰岛素类制剂GLP-1（如Liragulitde[16]）和GIP类似物、双受体激动剂GLP-1/GIP[17]和三受体激动剂Triagonist[18]在动物实验方面有了较好的研究结果，但还需要更多的实验动物研究和临床测试才能确保。现有证据显示了T2DM与AD在退行性变化方面具有大量共同的分子机制，虽然两者之间有明显的差异，但是两种疾病中胰岛素信号通路的损伤却十分值得关注。我们期望今后更深层次的研究会为我们带来更多相互作用关系的信息，从而为预防和治疗AD与T2DM寻找新的靶点提供一些启示。

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（收稿日期：2018-09-15）