Von Hippel-Lindau综合征2例报告及文献复习

王珍珍 沈玲燕 季新荣 毛鑫礼

Von Hippel-Lindau综合征，简称VHL综合征，是一种罕见的、累及多器官的常染色体显性遗传性疾病，其在小脑、脊髓、延髓、视网膜表现为血管瘤，在胰腺、肾脏、肾上腺表现为囊肿或肿瘤。本文回顾性分析本院收治的2例VHL综合征患者的临床资料，并结合文献对该病的临床特点和治疗进行总结和探讨。

1 临床资料

例1 女，86岁。因“皮肤巩膜黄染2个月”入院。查体：皮肤巩膜有黄染，眼底检查无明显异常。ESR：100mm/h，糖类抗原（CA）125：133.6U/ml，C 反应蛋白（CRP）：4.57mg/dl，ALT：56U/L，AST：103U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）：736U/L，ALP：734U/L，白蛋白：29.1g/L，TBil：77.6μmol/L，直接胆红素（DBil）：64.9μmol/L。磁共振胰胆管造影（MRCP）：胆总管下段梗阻，肝内外胆管软藤样扩张；胆囊扩大，全胰腺弥漫微小囊伴胰头囊实性肿块样改变，考虑多囊胰可能，两肾小囊肿，见图1。入院后行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）+乳头预切开+胆道支架术，见图2，并积极对症治疗，好转出院。其姐姐有“小脑血管母细胞瘤”病史，曾行γ刀治疗，但后仍因“脑出血”去世。其子女均体健。

例2 男，38岁。因“发现左侧肢体无力、言语不能2h余”入院。查体：双眼球向右侧凝视，左侧鼻唇沟浅，伸舌无力，左侧肢体肌力0级，左侧肢体肌张力减低，左侧病理征未引出，痛觉检查不合作，脑膜刺激征阴性。CT：右侧基底核区出血，多囊肝，多囊肾，多囊胰，见图3-4。血常规、血生化、ESR均无异常。入院后予减轻脑水肿、护胃、改善脑循环、降颅内压等处理及康复治疗，好转出院。其母亲曾因“颅内肿瘤”行手术治疗，后因车祸去世。其弟有“视网膜脱落”病史，行激光治疗后恢复可。其子体健。

图1 MRCP：胆囊扩大，全胰腺弥漫微小囊伴胰头囊实性肿块样改变

图2 ERCP：胆总管下段梗阻，肝内外胆管软藤样扩张

图3 腹部CT：多囊肝，多囊肾，多囊胰

图4 头颅CT：右侧基底节区出血

2 讨论

2.1 VHL综合征的概述 VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性多系统肿瘤综合征，国外发病率约为1/45 500至1/36 000[1]。1904年和1926年Von Hippel和Lindau分别报道了此病。1964年Melmon和Rosen第一次用2位医学专家名字将此类家族遗传性肿瘤综合征命名为Von Hippel-Lindau综合征，并得到广泛承认。1993年Latif等[2]对VHL基因进行了基因定位。VHL基因定位于第3号染色体短臂3p25～26上。正常状态下VHL基因是一种肿瘤抑制基因，含有3个外显子和639个核苷酸，编码一条213个氨基酸的肽链（VHL蛋白），在调节血管内皮生长因子的表达方面起重要作用。VHL基因的丢失、突变和甲基化失活等导致VHL蛋白不能正常合成，使血管不能正常生长，从而导致肿瘤的发生。VHL基因变异主要在外显子1的3′端和外显子2与3的5′端，3p上一些其他基因的缺失也参与了疾病的进展。VHL的外显率较高，至65岁可达到90%以上[3]，其发病年龄26.3～30.9岁，平均寿命＜49岁，其主要死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤的破裂出血、肾细胞癌转移和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压等。

2.2 VHL综合征的诊断及分型 VHL综合征临床表现多样，可累及多种脏器，病变可同时或先后出现。VHL肿瘤包括中枢神经系统或视网膜的血管母细胞瘤、胰腺囊腺瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、内耳的内淋巴囊乳头状瘤等，内脏病变包括胰腺囊肿、肾囊肿及附睾或子宫阔韧带乳头状囊腺瘤等，其中家族性血管母细胞瘤是VHL综合征的标志。VHL综合征诊断包括临床诊断及基因诊断。临床诊断标准：（1）有家族史的患者，只要存在上述病变中的任何一种即可确诊。（2）无明确家族史的散发患者，需要有2个以上（含2个）的血管母细胞瘤或1个血管母细胞瘤伴有1个或多个内脏肿瘤的表现方可确诊。VHL基因分析是诊断VHL综合征的金标准。VHL综合征可分为以下几型：VHL-1型不伴有嗜铬细胞瘤；VHL-2型伴有嗜铬细胞瘤：VHL-2A包括嗜铬细胞瘤及其他脏器病变，但不包括肾细胞癌；VHL-2B包括嗜铬细胞瘤及肾细胞癌；VHL-2C仅含有嗜铬细胞瘤。根据诊断标准，本文中的2例患者均有家族史，均有胰腺囊肿、肾脏囊肿的病变，且不存在嗜铬细胞瘤，故诊断VHL综合征均明确，且都属于VHL-1型。

2.3 VHL综合征的中枢神经系统病变 约60%～80%的VHL综合征患者存在中枢神经系统血管母细胞瘤[4]，多见于20～30岁。最常见部位是小脑（36%～60%），也可发生于脊髓（13%～59%）、延髓，脊神经根（包括马尾）、大脑半球、脑脊膜处极少见。可为多中心发病，可表现为头痛、后背痛、眩晕或四肢疼痛等，亦可因假性延髓麻痹而导致吸入性肺炎等[5]，也可因肿瘤破裂出血而危及生命。小脑血管母细胞瘤根据大体病理可分为3型：大囊小结节型、单纯囊型及实质型。治疗方法的选择因肿瘤的部位、大小等不同而有所差异，可随诊、手术或选择γ刀治疗，针对脊髓血管母细胞瘤尚可进行立体定向放射治疗[6]。本文2例患者的家族中均有中枢神经系统肿瘤病史，第1例患者其姐姐有“小脑血管母细胞瘤”病史，曾行γ刀治疗，但后仍因“脑出血”去世。第2例患者其母亲曾因“颅内肿瘤”行手术治疗，后因车祸去世，无法确定疗效。

2.4 VHL综合征的视网膜病变 约50%～60%的VHL综合征患者出现视网膜血管母细胞瘤，多见于10～30岁。该病可导致视网膜出血、视网膜脱落甚至失明，临床诊断主要依靠眼底检查。早期可以进行激光治疗，晚期只能行患眼摘除术等手术治疗。本文第1例患者的弟弟有视网膜脱落病史，早期治疗后恢复可。

2.5 VHL综合征的胰腺病变 35%～70%的VHL综合征患者存在胰腺病变且胰腺病变对于诊断VHL综合征比较特异，病变类型包括单发或多发的胰腺囊肿、囊腺瘤、囊腺癌、内分泌肿瘤或转移癌等，其中以胰腺多发囊肿和浆液性囊腺瘤最多见。胰腺多发囊肿可表现为满布胰腺、大小和数量不等的囊性病变[7]，约40%的患者可见囊壁细小钙化。胰腺囊肿大多没有症状，部分可出现胰腺功能受损的表现，部分可出现梗阻性黄疸[8]，部分可合并胆总管囊肿[9]。胰腺囊肿多进展缓慢，无症状的胰腺囊肿无需特殊治疗，推荐每年行一次生化和影像学检查。如果胰腺病变直径＞3cm，尤其考虑为转移瘤时需予以手术切除。当肾细胞癌并发胰腺多发囊性病变时应考虑VHL综合征的可能。胰腺癌罕见，但一旦发生则预后较差。本文第1例患者表现比较特殊，胰头囊肿压迫胆总管导致胆管梗阻、胆道感染，出现相应的症状，进行积极处理后好转。第2例患者虽存在多囊胰，但因无明显症状而无特殊处理。

2.6 VHL综合征的肾脏病变 30%～50%的VHL综合征患者有肾囊肿，可分为单纯性肾囊肿、复杂性肾囊肿、恶性囊肿（囊性肾癌）；28%～45%可伴有肾细胞癌，两种病变常混合存在。肾血管瘤、腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等少见。单纯性肾囊肿常表现为双侧多发，常无症状，无需特殊处理。复杂性肾囊肿可能是肾癌的前体，需密切随访，如发现囊肿增大并伴有囊内或囊壁可疑病变时需考虑恶性囊肿的可能，需积极处理。肾癌常呈两侧多中心性侵蚀性生长，多为透明细胞癌，进展慢，转移晚。肾癌病灶＜3cm时可每年CT或MRI随访；病灶＞3cm需行肿瘤剔除术或肾部分切除，不推荐行根治性肾切除[10]。也可以采用射频消融、冷冻治疗或靶向治疗[11-12]。本文2例患者均存在多囊胰及两侧多发肾囊肿，提示胰腺囊肿常和肾囊肿伴随存在，且无症状，故均无需处理。

2.7 VHL综合征的嗜铬细胞瘤 11%～19%的VHL综合征患者可有嗜铬细胞瘤，其发病平均年龄为28岁，约50%～80%为双侧，约5%为恶性。VHL综合征的嗜铬细胞瘤多数位于两侧肾上腺内，恶性率较低，特性常不可预测，良恶性之间可转变，无症状者亦可突然危及生命。约5%的VHL综合征患者死于嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压。嗜铬细胞瘤可表现为有功能性或无功能性，其定位诊断主要依靠影像学检查，以CT增强扫描为首选。治疗上首选腹腔镜下病灶剔除术。

2.8 VHL综合征的其他病变 25%～60%的男性VHL综合征患者可出现双侧附睾乳头状囊腺瘤。附睾乳头状囊腺瘤为来源于附睾输出管的良性肿瘤，附睾的头部多见，多表现为无痛性阴囊肿块，部分患者伴有附睾输出管慢性梗阻导致的不育。当附睾乳头状囊腺瘤合并有肾细胞癌时，不可误诊为肾细胞癌的附睾转移。女性患者则可发生子宫阔韧带囊腺瘤，影像学和组织学表现与附睾乳头状囊腺瘤类似。一般无特殊处理。

3 小结

VHL综合征为遗传性疾病，临床少见，且表现多样，可累及多个系统，临床医师需提高对此病的认识，当发现患者存在中枢神经系统或视网膜肿瘤、胰腺或肾脏等多发内脏肿瘤时，应考虑VHL综合征的可能，在全面检查的同时需详细了解患者的家族史，一旦确诊后在治疗患者的同时需对其家属进行相关的检查、治疗及随访。

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