沙利度胺、甲羟孕酮联合昂丹司琼防治化疗致胃肠道毒副反应的前瞻性临床研究

郭叶，代俊利，齐曼，宋冀通讯作者

（1.承德医学院，河北 承德 067000；2.承德市中心医院，河北 承德 067000）

癌症已成为威胁人类健康的重要因素，其发病率及死亡率呈逐渐上升的趋势[1]。化疗、手术、放疗仍是当今癌症的主要治疗手段，而化疗药物在作用于肿瘤细胞的同时，也会对机体正常组织细胞产生损伤，进而出现多系统的毒副反应。其中消化道毒副反应最为常见，其发生率约90%，严重影响化疗患者的生活质量和治疗依从性[2]，目前尚无十分理想的防治手段[3]。NCCN化疗所致恶心呕吐防治指南推荐，联合、预防用药可提高化疗所致胃肠道毒副反应的控制率[4]。本研究选取2017年11月-2018年6月期间，承德市中心医院放化疗中心收治的化疗患者100例，随机分组以观察沙利度胺、甲羟孕酮、昂丹司琼三药联合使用，用于防治化疗所致胃肠道毒副反应的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月-2018年6月期间，承德市中心医院放化疗中心收治的癌症化疗患者100例，化疗方案均含中、高度致吐药物，按照分层随机数字表法，随机分入观察组或对照组。纳入标准：①病理学诊断的恶性实体肿瘤患者。②年龄在18岁-75岁，ECOG评分0分-2分，预期生存期≥3个月。③化疗方案中含有中、高度致吐药物。④自愿入组并签署知情同意书。排除标准：①合并有血栓性静脉炎、栓塞性疾病、严重肝肾功能不全、糖尿病。②对沙利度胺、甲羟孕酮过敏者。③存在精神类疾病患者。④部分或完全性肠梗阻、电解质紊乱、尿毒症、前庭功能障碍等易引起恶心、呕吐疾病。⑤存在脑转移或颅内高压者。住院化疗患者按照纳入标准入组100例，共包括100个化疗周期。两组患者治疗前均无血常规、肝肾功能、血糖异常。两组患者基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 研究方法 采用前瞻性随机对照临床研究方法，将100例符合纳入标准的患者，按照分层随机数字表法随机纳入观察组和对照组。两组患者根据原发肿瘤的病理类型及分期，分别采用相应的化疗方案进行化疗，观察组患者：化疗第1天，昂丹司琼注射液8 mg于化疗前30 min、化疗后4 h、8 h静注，第2-5天，昂丹司琼注射液8 mg，每日二次静注；第1-5天，加用沙利度胺50 mg 、甲羟孕酮250 mg，每日二次口服。对照组患者：单独应用昂丹司琼注射液，用法及用量与观察组相同。用药后，观察及记录两组患者化疗中及化疗后胃肠道不良反应的发生情况，并分级，以评估三药联合使用的疗效及安全性。

1.3 疗效评价标准 根据CTCAE分类分级标准，分别对两组患者的胃肠道不良反应进行评价。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃肠道不良反应及分级 观察组患者腹泻、食欲减退、延迟性恶心、延迟性呕吐的发生率及程度均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），急性恶心、急性呕吐及腹胀发生率及程度较对照组无显著区别，差异无统计学意义（P＞0.5），见表2。

2.2 安全性 评估观察组及对照组患者乏力、便秘、血栓、皮疹发生情况，两组患者主要的不良反应较轻且均可耐受，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。对照组患者中有1例发生左侧上肢肌间静脉血栓。

表1 100例化疗患者的基线资料（Mean±SD）

表2 100例患者胃肠道不良反应统计分析

表3 两组患者常见不良反应统计分析

3 讨论

世界卫生组织的数据表明，全球每年有880万人死于癌症，占死亡总人数的近1/6[5,6]。化疗是目前癌症治疗的重要手段之一，美国NCI统计数据表明，90%以上的化疗患者会发生不同程度的消化道反应[7]，影响患者的生活质量及治疗依从性，重者可导致电解质紊乱、酸碱失衡、营养不良甚至死亡，应早期干预。

化疗所致胃肠道不良反应与5-羟色胺、P物质、大麻素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺等物质相关，其作用机制复杂[8]，常用的防治手段疗效不甚理想[9]，一般对急性恶心、急性呕吐效果尚好，但对延迟性恶心、延迟性呕吐则较差，完全缓解率仅为41%-57%[10]。因延迟性恶心、呕吐多发生在出院后常易被忽视，故对化疗患者产生的不良影响更大。

沙利度胺为谷氨酸衍生物，具有抑制血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞因子作用，也可抑制TNF-α的合成、调节炎性细胞因子，从而发挥抑制血管生成、免疫调节抗炎作用，同时其直接作用于中枢神经，发挥镇静、催眠、止吐、抗焦虑、止泻的作用[11]。刘云鹏教授研究发现沙利度胺对预防mFOLFOX7诱导的延迟性恶心、呕吐疗效肯定[12]。其后国内学者相继报道了沙利度胺联合5-HT3受体拮抗剂对化疗所致恶心、呕吐的疗效，证实沙利度胺不仅可减轻化疗相关性腹泻[13]，同时也具有良好的抗肿瘤作用[14]。Ghobrial等[15]总结沙利度胺不良事件的发生率和严重程度与治疗的剂量及持续时间有关。每日200 mg或更少的药物剂量通常耐受性良好。本实验采用沙利度胺50 mg，每日二次口服，患者耐受性良好，无相关严重并发症，安全可靠。

甲羟孕酮为人工合成类孕激素，具有促进蛋白同化，增加脂肪储备，降低肿瘤组织中IL-6水平的作用。临床实践中发现甲羟孕酮可有效增进患者食欲，降低化疗所致胃肠道不良反应发生率，减轻化疗所致骨髓抑制的程度，增加患者体质量，改善肿瘤患者生活质量，减少中晚期肿瘤患者恶病质的发生率[16]。

昂丹司琼是一种高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，主要作用机制是拮抗外周的迷走神经末梢5-HT3受体，抑制迷走神经兴奋，阻止中枢化学感受区释放5-HT，从而发挥止吐作用，但大剂量应用存在心脏毒性风险。

本研究主要观察沙利度胺、甲羟孕酮、昂丹司琼三药联合，对患者化疗期间消化道毒副反应发生率及程度的控制情况。结果表明，三药联合用于防治延迟性恶心、延迟性呕吐的疗效较好，同时对化疗所致的腹泻也有一定疗效，且可改善患者食欲，进而保证化疗足量、按周期完成。此外，三药联合可有效避免单药用量过大所带来的风险，且作用靶点更多，为防治化疗所致胃肠道毒副反应提供新思路。乏力、便秘、血栓及皮疹的发生率在两组患者之间无差异，无严重肝肾功能损害，未观察到心脑血管合并症，三药联合显示出较好的安全性。对照组1例患者发生左上肢肌间静脉血栓，观察组患者中未现血栓相关并发症。

综上所述，沙利度胺、甲羟孕酮、昂丹司琼三药联合应用，可有效改善化疗所致食欲减退，减少化疗相关性腹泻的发生率及程度，有效控制延迟性恶心、延迟性呕吐，未增加乏力、便秘、血栓、皮疹等药物不良反应发生风险，疗效确切，安全可靠。