齐拉西酮联合奥氮平方案对首发精神分裂症患者心肌酶谱及脑部神经递质的影响

宋清海 朱桂东 金国林 夏朝云

[摘要] 目的 探讨齐拉西酮联合奥氮平方案对首发精神分裂症患者心肌酶谱及脑部神经递质的影响。 方法 选择2016年7月～2017年10月丽水市第二人民医院精神科收治的首发精神分裂症患者116例为研究对象，采用前瞻性研究的方法，并按照随机数字表法随机分为观察组和对照组各58例。对照组予奥氮平口服治疗，观察组予齐拉西酮联合奥氮平口服治疗。治疗8周后，比较两组临床疗效、心肌酶谱、神经递质、不良反应发生率等。 结果 观察组有效率94.83%明显高于对照组82.76%（P < 0.05）；观察组血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）等明显低于对照组（P < 0.05）；观察组脑部多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）明显高于对照组，乙酰胆碱（Ach）、深抑制递质（INH）明显低于对照组（P < 0.05或P < 0.01）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 齐拉西酮联合奥氮平方案有助于提高首发精神分裂症患者临床疗效，且安全可靠，其机制可能与改善心肌酶谱、脑部神经递质等因素有关。

[关键词] 精神分裂症；齐拉西酮；奥氮平；心肌酶谱；神经递质

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（a）-0089-04

精神分裂症是一组病因尚未完全阐明的精神疾病，具有病情迁延难愈、易复发、肇事及攻击行为等特点，严重影响患者生活质量及社会安全[1]。齐拉西酮、奥氮平均为一线新型非典型抗精神病药物，单独治疗或联合治疗均能有效改善患者阳性和阴性症状，效果值得肯定，但其作用机制尚不十分清楚[2]。相关研究的表明，精神分裂症患者因神经肌肉系统、生化免疫系统受损，血清心肌酶谱异常升高，脑部活动递质活动异常，且与疾病程度明显相关。基于此背景，本文以心肌酶谱、脑部神经递质为切入点，分析齐拉西酮联合奥氮平治疗首发精神分裂症的临床效果及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年7月～2017年10月丽水市第二人民医院精神科收治的首发精神分裂症患者116例为研究对象，采用前瞻性研究的方法，并按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，各58例。观察组：男36例，女22例；年龄20～54岁，平均（32.24±4.65）岁；病程1～5年，平均（2.12±0.36）年；阳性与阴性症状量表（PANSS）评分（90.12±12.45）分。对照组：男38例，女20例；年龄21～55岁，平均（33.10±4.52）岁；病程1～5年，平均（2.08±0.42）年；PANSS评分（89.32±13.20）分。两组患者性别、年龄、病程、PANSS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国精神疾病分类与诊断标准3版》[4]有关精神分裂症诊断标准；②均为首发；③PANSS评分≥60分；④近1个月内未使用抗精神病药物治疗。

排除标准：①严重躯体疾病者；②妊娠期或哺乳期妇女；③对本次研究藥物过敏者；④中途退出研究者。

1.3 方法

对照组予奥氮平（江苏豪森药业股份有限公司，批号：151021，规格10 mg/粒）口服治疗，起始剂量5 mg/d，1周内增加至15～20 mg/d。观察组予齐拉西酮联合奥氮平治疗，奥氮平同对照组，齐拉西酮（江苏恩华药业股份有限公司，批号：151112，规格20 mg/粒）起始剂量80 mg/d，1周内增加至120～160 mg/d。两组均连续治疗8周。

1.4 观察指标

①临床疗效：采用PANSS[5]减分率作为疗效判断标准，分为痊愈（PANSS减分率≥75%）、显著进步（50%≤PANSS减分率<75%）、进步（25%≤PANSS减分率<50%）、无效（PANSS减分率<25%）。②心肌酶谱含量：治疗前后，采集患者空腹静脉血4 mL，取血清，采用OLYMPUS AU400全自动生化分析仪检测血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）等含量。③神经递质水平：治疗前后，采用中国北京同仁光电公司ML-2001脑电超慢涨落分析仪检测乙酰胆碱（Ach）、深抑制递质（INH）、多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）等值。④不良反应发生率：统计比较两组治疗期间头痛、恶心呕吐、嗜睡、失眠等不良反应发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组有效率明显高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组心肌酶谱含量比较

治疗前，两组血清CK-MB等心肌酶谱含量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组血清CK-MB等心肌酶谱含量均明显高于同组治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组患者血清CK-MB、LDH、AST等均明显低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组神经递质水平比较

治疗前，两组脑部DA等神经递质水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者脑部DA、GABA水平明显高于同组治疗前，Ach、INH水平明显低于同组治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组患者脑部DA、GABA水平明显高于对照组，Ach、INH水平明显低于对照组（P < 0.05或P < 0.01）。见表3。

2.4 两组不良反应发生率比较

两组均有头痛、恶心呕吐、嗜睡、失眠等不良反应发生，均为轻度，无需停药治疗。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

精神分裂症是一种多症群的临床综合征，也是一种精神障碍性疾病，全球患病率约1%，且呈逐年上升趋势[6]。更为重要的是，由于对精神分裂症治疗认知、精神分裂症相关疾病负担认知的不足，完全达到临床与社会康复的精神分裂症患者比例仅为13.5%，有10%～30%患者迁延至难治性精神分裂症范畴[7-9]。我国是精神分裂症高发区，保守估计患者数量≥1000万，这已成为我国及世界范围内重要的公共卫生问题。

抗精神病药物是精神分裂症首选治疗方法。其中，齐拉西酮、奥氮平等为第二代非典型抗精神病药物的一线药物。奥氮平为噻吩苯二氮卓类衍生物，能竞争性地结合DA、五羟色胺（5-HT）受体产生拮抗作用，进而改善精神分裂症阳性与阴性症状；齐拉西酮是继氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平后第5个全球上市的非典型抗精神病药物，也是唯一对5-HT、去甲肾上腺素（NE）有抑制作用的药物，而且肌注后60 min内可达到血药峰值，生物利用度为100%[10-11]。王丹等[12]研究认为，齐拉西酮、奥氮平分别联合改良电休克治疗首发精神分裂症均能获得良好的效果；邵文良等[13]研究报道，齐拉西酮联合奥氮平治疗更能缓解精神分裂症患者阳性阴性症状。本研究通过比较两组临床疗效，其结论也支持这个观点。

相关研究[14]表明，精神分裂症患者心肌酶谱水平为异常升高状态，心肌酶谱水平异常升高也是精神分裂症患者脑内神经系统病理改变、神经生化、神经免疫异常的一种表现，也可能与代谢异常与自我调节有关。相关研究[15]表明，奥氮平主要通过抑制心脏神经-肌肉细胞膜上Na+、K+-ATP酶系，会减少细胞膜上ATP供给量，迫使心肌酶自细胞外溢出，导致血清中心肌酶增加；齐拉西酮因可拮抗5-HT、DA、α-肾上腺素等受体，相对而言对心肌酶谱影响更小[16-17]。也有学者研究认为，奥氮平短期服用能降低精神分裂症患者血清心肌酶谱表达[18-19]。这也可能是观察组血清CK-MB、LDH、AST明显低于对照组的主要原因。

神经递质改变是精神分裂症患者共同特征，也是鉴定诊断精神分裂症的客观指标。Miyata等[20]、Stephenson等[21]通过神经生化、数字建模研究报道，精神分裂症发生与谷氨酸（Glu）水平低下有关；蒋帅等[22]采用脑电超慢涨落分析检测报道，精神分裂症患者DA、GABA明显低于健康人群，Ach、INH异常高于正常人群。奥氮平可抑制5-HT、DA的D2等多种受体；齐拉西酮为5-HT2A、DA的D受体双重拮抗剂，可阻断中脑边缘多巴胺系统、中脑皮质与黑质纹状体通路5-HT2A受体，还可作用于前额叶皮质5-HT2A受体[23-26]。两者联合应用可发挥协同作用，能更好地增强脑部DA、GABA的表达，抑制Ach、INH升高。

本研究结果提示，齐拉西酮联合奥氮平治疗有助于提高首发精神分裂症患者临床疗效，且安全可靠，这可能与改善心肌酶谱、调节脑部神经递質等有关。本文研究的局限性在于缺乏齐拉西酮联合奥氮平对心肌酶谱、神经递质影响可能作用机制的分析，也缺乏临床疗效与心肌酶谱、神经递质的相关性分析，需要后续研究不断完善。

[参考文献]

[1] 孙梦夕，马骏，王灌潇，等.抗精神病药物治疗急性精神分裂平的早期反应情况及相关因素分析[J].中华医学杂志，2017，97（31）：2425-2430.

[2] Bogers JP，Schulte PF，Broekman TG，et al. Dose reduction of high-dose first-generation antipsychotics or switch to ziprasidone in long-stay patients with schizophrenia：A 1-year double-blind randomized clinical trial [J]. Eur Neuropsychopharmacol，2018，28（9）：1024-1034.

[3] Moller M，Swaneopel T，Harvey BH. Neurodevelopmental Animal Models Reveal the Convergent Role of Neurotransmitter Systems，Inflammation，and Oxidative Stress as Biomarkers of Schizophrenia：Implications for Novel Drug Development [J]. ACS Chem Neruosci，2015，6（7）：987-1016.

[4] 中华医学会精神科分会.中国精神疾病分类与诊断标准[M].3版.济南：山东科学技术出版社，2001：75-68.

[5] 赵燕，刘辉，李旸，等.利培酮治疗首发精神分裂症停药前用药时间与临床疗效的关系[J].国际精神病学杂志，2016，43（3）：414-417.

[6] 杜雷，朱义江，宋天彬，等.功能磁共振成像在精神分裂症患者中的研究进展[J].中日友好医院学报，2017，31（1）：36-39.

[7] 杨秀成，何呈刚，苏静，等.山东省莱芜市15岁及以上人群精神障碍流行病学调查[J].临床精神病学杂志，2017， 27（1）：56-58.

[8] 王剑.无抽搐电休克联合齐拉西酮治疗女性难治性精神分裂症的临床疗效分析[J].国际医药卫生导报，2018，24（3）：334-337.

[9] 李静，袁捷，赵娜，等.彩色多普勒超声检测长期服药对精神病患者腹部脏器以及下肢动脉血流的影响[J].中国医学装备，2016，13（12）：51-54.

[10] 王少亭，袁腾飞，戴雯，等.超高效液相色谱-串联质谱检测血浆抗精神分裂症药物浓度方法学的建立及药物浓度参考范围的评价[J].中华检验医学杂志，2017， 40（10）：787-792.

[11] Chen J，Pan X，Qian M，et al. Efficacy and Metabolic Influence on Blood-Glucose and Serum Lipid of Ziprasidone in the Treatment of Elderly Patients with First-Episode Schizophrenia [J]. Shanghai Arch Psychiatry，2017，29（2）：104-110.

[12] 王丹，宁夔，王传升.齐拉西酮联合改良性电休克治疗首发精神分裂症患者的疗效及对患者代谢指标的影响[J].药品评价研究，2017，40（2）：241-244.

[13] 邵文良，吕望强.齐拉西酮联合小剂量奥氮平治疗伴抑郁症状精神分裂症的疗效观察及对脂代谢的影响[J].中国基层医药，2015，22（7）：1014-1017.

[14] Vernal DL，Kapoor S，Al-Jadiri A，et al. Outcome of Youth with Early-Phase Schizophrenia-Spectrum Disorders and Psychosis Not Otherwise Specified Treated with Second-Generation Antipsychotics：12 Week Results from a Pro-spective， Naturalistic Cohort Study [J]. J Child Adolesc Psychopharmacol，2015，25（7）：534-847.

[15] 嚴叶良，李达，张琰，等.阿立哌唑联合奥氮平对老年精神分裂症患者糖脂代谢及心肌酶的影响[J].国际精神病学杂志，2017，44（6）：981-983.

[16] 陈耿谊，高镇松，张胜佳，等.齐拉西酮与氯氮平对精神分裂症患者心电图和心肌酶的影响[J].临床心身疾病杂志，2015，21（1）：4-6.

[17] 吴琼芳，成晓洁，李侃，等.齐拉西酮复合丙戊酸钠用于难治性精神分裂症治疗的临床疗效分析[J].中国当代医药，2016，23（25）：51-52，55.

[18] 王新，王立阳，周爱化.奥氮平、利培酮及氯氮平治疗精神分裂症对心肌酶的影响[J].医学检验与临床，2013， 24（1）：14-15，29.

[19] 董文凤，姚树永，曹敏娟，等.第二代抗精神病药物奥氮平致代谢失衡的干预措施研究进展[J].中国医药导报，2018，15（4）：43-46.

[20] Miyata Y，Nakamoto H，Neckers L. The therapeutic terget Hsp90 and cancer hallmarks [J]. Curr Pharm Des，2013， 19（3）：347-365.

[21] Stephenson JA，Al-Taan O，Arshad A，et al. The multifaceted effects of oega-3 polyunsaturated fatty acids on the hallmarks of cancer [J]. J Lipids，2013，2013：261247.

[22] 蒋帅，吴银侠，王大刚，等.精神分裂症、神经症、抑郁症患者脑电超慢涨落图分析[J].山东医药，2014，54（20）：1-4，8.

[23] Ning H，Cao D，Wang H，et al. Effects of haloperidol，olanzapine，ziprasidone，and PHA-543613 on spatial learning and memory in the Morris water maze test in na？觙ve and MK-801-treated mice [J]. Brain Behav，2017， 7（8）：e00764.

[24] 王晓良，沈婷，王飚，等.齐拉西酮和奥氮平合并无抽搐电休克对精神分裂症的疗效和安全性及代谢影响的对照研究[J].中国药物与临床，2016，16（2）：282-285.

[25] 徐德毅，李琴繁，易军，等.精神分裂症患者DRD1-48A/G基因多态性与工作记忆能力的关系分析[J].疑难病杂志，2016，15（12）：1271-1274.

[26] 黄淑燕.齐拉西酮与奥氮平治疗早期精神分裂症的疗效与安全性[J].中国医学创新，2016，13（10）：1-4.

（收稿日期：2018-08-29 本文编辑：金 虹）