复方甘草酸苷制剂的简单研究

隋思博 卜亚芹

【摘要】复方甘草酸苷制剂由日本米诺发源制药株式会社独家研制，于1948年在日本面市，商品名：美能，英文名：Stronger Neo-minphagen C，SNMC。最初用于过敏性皮肤病治疗，有注射剂和固体口服制剂两种剂型，七十年代末应用于治疗慢性肝炎。八十年代初我国先后有国产甘草酸制剂的仿制品问世。复方甘草酸单铵系列注射剂系由甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸组成的复方制剂，包括三种剂型七个品种名称，本品主要治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、慢性肝病，改善肝功能异常。不良反应常见休克、过敏样症状、假性醛固酮症，增大剂量可使血清钾下降，血压升高。通过国家监督管理局数据库检索，我国目前甘草酸单铵原料分为A级和S级两种。

【关键词】复方甘草酸苷制剂;基本信息;现状

【中图分类号】R758.63 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.34..02

1 基本信息

甘草酸（甘草酸苷）为甘草中提取的有效成分，不易溶于水，用药时以盐形式存在改善其溶解性，被确认具有保护肝细胞膜、抗炎、抗病毒、免疫调节药理等作用，减轻肝细胞变性坏死、降低谷丙转氨酶，抑制肝胶原纤维增生，防止肝纤维化形成，促进胆红素胆红素代谢等药理作用，其化学名称为（3β，20β）-20-羧基-11-氧代-30-正齐墩果-12-烯-3-基2-O-β-D-吡喃（型）葡糖基-α-D-吡喃葡糖艾杜糖醛酸，分子结构式（见图1，*为18位手性中心），分为α、β型异构体。

甘氨酸（Gly）化学名称为氨基乙酸，分子式：C2H5NO2，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮和乙醚。能显著降低肝病患者的血奖浆内毒素、肿瘤坏死因子及白介素-6，是一种新发现的细胞保护剂，能够直接保护肝细胞并使肝细胞的炎症及坏死程度明显减轻，显著改善肝功能，具有保肝、降酶及退黄的作用，同时可调节肾功能，防止甘草酸单铵的假性醛固酮症状。

盐酸半胱氨酸（Cys）化学名称为2-氨基-3-巯基丙酸，分子式：C3H7NO2S，易溶于水，略溶于乙醇，不溶于醚和三氯甲烷，是一种脂肪族含巯基的氨基酸，在中性或碱性溶液中易被空气氧化成胱氨酸，酸性溶液较为稳定，在稳定性较差的制劑中经常被作为抗氧化剂使用。该成分具有的活泼巯基对巯基蛋白酶、受毒害的肝实质细胞，具有保护作用，并能刺激造血机能，增加白细胞和促进皮肤损伤的修复，预防肝坏死。

2 适应症

1、过敏性疾病：湿疹、荨麻疹、风湿症、过敏性哮喘以及磺胺、麻醉药等药物引起的过敏症。2、药物及化学物质中毒：对苯的硝基物、苯的氨基物、苯酚、芳香酸、重金属等药物或化学物质的中毒症有解毒作用。3、在输血前或输血同时，肌肉注射本品可防止发热、恶心、呕吐等副作用。4、可治疗中毒性肝炎、外伤性肝炎、病毒性肝炎并能预防肝坏死。治疗慢性肝病，改善肝功能异常。5、可防止因放化疗所引起的造血功能障碍、白细胞减少、食欲不振、疲劳、头痛、恶心、呕吐、腹水、脱发等副作用，并能加强疗效。

3 制剂生产工艺

3.1 小容量注射液生产工艺

目前国内各个厂家工艺基本相同，单原辅料加入顺序不同。

原辅料→溶解→浓配→稀配→活性炭吸附→滤过（粗滤→精滤）→分装→灭菌。

3.2 注射用无菌粉末生产工艺

原辅料→溶解→浓配→稀配→活性炭吸附→粗滤→精滤（除菌过滤）→分装→冻干。

4 存在的主要问题

4.1 原料使用问题

从调查材料得知个别企业使用A级甘草酸单铵盐原料，其纯度在70%以下，杂质总量要高于S级，该企业制剂执行标准《卫生部药品标准第五册》，由于标准不完善，关键项目有关物质检查缺失，使产品存在较大的安全隐患。

4.2 处方问题

（1）各个品种处方主成分甘草酸单铵分别以甘草酸苷或含不同结晶水的甘草酸单铵计算含量，但每支折算为有效成分甘草酸苷相差较大，可能导致临床用药的差异。

（2）盐酸半胱氨酸存在类似的情况，处方差异较大。

（3）小容量注射液剂型均加入氯化钠附加剂调节等渗，各企业加入量不同，有待于考察合理性。

4.3 生产工艺问题

（一）各企业处方基本相同，因甘草酸单铵不易溶于水，而采用不同的方法溶解甘草酸单铵，主成分及辅料先后加入的顺序各不相同，是否影响盐酸半胱氨酸的稳定性，需进一步考察。

（二）各企业分别采用不同的灭菌工艺，灭菌温度100℃～115℃灭菌时间15～30 min不等，不属于终端灭菌，对灭菌工艺的安全性及有效性有待进一步考察。

（三）各企业分别采用全程通氮、间隔通氮、灌装时通氮及不通氮的生产工艺流程，需考察其合理性。

5 现行标准分析

标准需统一。该系列品种命名较乱，执行标准共涉及21个，标示成分不统一，标准差异较大，方法及限度不统一，不利于质量控制，需规范药品名称，拟定统一标准。

以上问题希望能引起药品生产企业的认识，提高药品质量，保证用药安全。

本文编辑：刘欣悦