老年中晚期宫颈癌卡培他滨同步放化疗的临床研究

李彩红　郑侠　花道金　朱园园　张兰胜

摘要 目的：探讨卡培他滨化疗同步放疗对老年中晚期子宫颈癌的近期疗效和不良反应。方法：收治ⅡB期～ⅣA期子宫颈癌患者66例，随机分对照组（顺铂联合放疗）和观察组（卡培他滨联合放疗）。观察两组近期临床疗效及不良反应。结果：两组总有效率及骨髓抑制方面差异无统计学意义（P>0.05）；对照组消化道不良反应明显高于观察组（P<0.05）；观察组中有少数患者出现手足综合征。结论：卡培他滨同步放化疗治疗老年中晚期宫颈癌疗效不低于顺铂同步放化疗，但消化道反应明显更轻。

关键词 宫颈癌；同步放化疗；顺铂；卡培他滨

随着研究的深入，越来越多的资料表明，放射治疗是晚期宫颈癌复发首选的治疗方式。在放疗的同时进行化疗可降低中晚期宫颈癌的局部复发率、提高临床有效率，这已经成为不争的事实。目前应用顺铂静脉滴注进行同步放化疗治疗宫颈癌，可以提高患者远期生存率，并使宫颈癌的死亡风险降低30%～50%，《NCCN诊疗指南》中推荐宫颈癌同步放化疗的方案为顺铂单药40 mg/m²，1次/周。但因为消化道反应较重，老年患者耐受性差，限制了其在老年宫颈癌同步化疗中的临床应用。因此寻求其毒性可耐受的同期放化疗方案颇为重要。本研究比较卡培他滨与顺铂同步放化疗对老年中晚期宫颈癌的近期疗效和不良反应，现报告如下。

资料与方法

2012年4月-2014年12月收治老年中晚期子宫颈癌患者66例，临床分期：ⅡB期22例，ⅢA期19例，ⅢB期15例，ⅣA期10例。所有患者的中位年龄70岁（66～75岁）。随机分为放疗联合卡培他滨组（观察组）和顺铂同步放化疗组（对照组），每组33例。观察组中病理类型为鳞癌29例，腺癌4例；对照组鳞癌31例，腺癌2例。放疗前由妇产科副主任以上医师及放疗科医师联合诊断，所有患者均经CT、磁共振成像（MR0和（或）PET-CT检查及宫颈活检明确病灶大小及浸润范围，并行双合诊检查了解宫旁情况；所有患者ECOG评分均1～2分，预计生存期>6个月；治疗前血常规、心、肝、肺、肾功能等其他检查均正常。两组患者的年龄、临床分期、病理類型等临床资料差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者均签署放化疗知情同意书。

方法：①放疗：外照射采用瓦里安2300CD直线加速器行三维适形放疗。患者平卧于硬板床上，热塑体膜固定，按治疗体位嘱其平静呼吸，行盆腔增强CT连续扫描，层厚3 mm，扫描范围从第5腰椎椎体上缘至闭孔下缘5 cm。CT图像传输至TPS计划系统，由2名以上放疗医师和CT室医师共同勾画靶区和危险器官，其上界达第4～5腰椎水平（以覆盖髂总淋巴结），下界在闭孔下缘下2 cm。临床靶区包括亚临床病灶，髂总、髂内、髂外、闭孔、骶前淋巴结区。临床靶区位于90%等剂量线内，根据DVH图形，选择最佳治疗方案，治疗前逐一进行位置及剂量验证，以保证精确治疗技术的正确实施。剂量2 Gy/次。危及器官为脊髓、双肾、双侧股骨头、膀胱、直肠、小肠；采用6 MV-X线盆腔外照射，5次/周，总剂量50 Gy。外照射剂量达30 Gy/15 F时，辅以腔内照射，应用192Ir高剂量率后装治疗，1次/周，A点单次剂量6 Gy，共6次。放疗计划参照谷铣之等主编的《肿瘤放射治疗学》。②同步化疗：观察组放疗第1天口服卡培他滨（1250 mg/m²，2/d），1～14 d、22～35 d、21 d为1个周期，行2个周期同步化疗。对照组放疗计划与观察组相同，采用顺铂静脉滴注化疗，1次/周，剂量40mg/m²，共化疗6次。化疗期间同时予以保肝、止吐等对症处理。

观察指标：观察、记录两组患者治疗相关不良反应，治疗结束后评价近期疗效及不良反应。以治疗前2周内的各项检查为基线，在治疗结束后1个月行MRI检查并进行肿瘤评价。

疗效判定标准：参照RECIST实体瘤疗效评价标准。CR为全部病灶消失，至少维持4周；PR为最长径总和缩小30%，至少维持4周；SD为基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；PD为基线病灶长径总和增加>20%或出现新病灶。不良反应评价参照RTOG和EORTC放射反应标准，3个月内出现的不良反应为近期反应，3个月后出现的为晚期反应。不良反应参照WHO评定标准，分为5个等级，即无反应（0度）、轻度反应（Ⅰ度）、中度可耐受（Ⅱ度）、中度不可耐受（Ⅲ度）、出现严重并发症（Ⅳ度）。

统计学方法：采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，计数资料比较采用x²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

两组临床资料比较：观察组与对照组在性别、病理类型、临床分期等方面，两组间构成比差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

两组近期疗效评价：观察组及对照组均完成放疗，两组间均无治疗相关性死亡。观察组及对照组的缓解率分别为76%和79%，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

两组不良反应发生情况比较：两组不良反应主要为消化道反应及骨髓抑制。对照组消化道反应发生率明显高于观察组（P<0.05）。两组间骨髓抑制差异无统计学意义（P>0.05），且多为Ⅰ、Ⅱ级不良反应。观察组中少数患者出现轻中度手足综合征，经对症治疗后缓解，患者可耐受，见表3。

讨论

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，对放疗较为敏感。美国《NCCN诊疗指南》中指出，对于局部晚期宫颈癌标准治疗为同期放化疗，并推荐顺铂宫颈癌同步化疗首选药物（DDP 40 mg/（m²·周）×6周）。然而，目前多项研究表明该治疗模式急性不良反应较大，患者耐受性差，甚至因不良反应而放弃放疗及后续治疗。顺铂主要不良反应为肾毒性及胃肠道反应，对于体弱、常合并其他慢性疾病的老年患者尤为明显，从而限制了其在老年患者同步放化疗中的应用。5-氟尿嘧啶（5-Fu）是公认的另一种重要的子宫颈癌化疗药物，其为周期特异性药物，对S期细胞具有特异性杀伤作用，将肿瘤细胞阻滞于G1期；放射线则反之，其对s期细胞不敏感，而对G1期细胞敏感。由此可知，5-Fu与放疗联合，能够相互协同、增效。体外研究表明，5-Fu的疗效是时间成依赖性的，5-Fu目前在同步化放疗中的给药方式为96 h泵人，但留置化疗泵不良反应较大，给放疗患者带来诸多不便，且持续静脉用药造成静脉血栓、疼痛等并发症的发生，患者依从性差。

卡培他滨是新一代的氟尿嘧啶类药物，经口服给药，在体内通过TP酶转化为5-Fu而发挥作用，其口服途径类似于5-Fu静脉持续滴注的作用。TP酶为一种肿瘤血管生成因子。Yano等报道，TP酶在肿瘤组织与正常组织中分布存在明显差异，这使得5-FU的浓度在肿瘤组织中明显高于其他部分，提示其具有一定的靶向作用。因此口服卡培他滨较静脉滴注5-Fu对周围正常组织损伤小，不良反应少，全身毒性减低。有趣的是，试验表明放疗能够增强多种肿瘤组织TP酶的表达，从而上调了肿瘤中TP酶蛋白活性，而在正常组织中却无这种上调效应。正是因为TP酶在肿瘤组织内具有高度活性，5-Fu才能选择性在肿瘤部位释放，这使得其全身暴露程度小，毒性明显降低。尽管放射线照射后TP酶升高的机制目前尚不完全清楚，但Kim等人已经证实卡培他滨联合放疗在老年直肠癌及其他胃肠道恶性肿瘤中的效果及良好的耐受性。以上机制显示老年性宫颈癌患者在放射治疗同时持续口服卡培他滨，可能获得更佳的治疗效果。

本研究中，放疗联合卡培他滨治疗老年中晚期宫颈癌RR 76%，对照组则为79%，差异无统计学意义（P>0.05）。不良反应主要表现为消化道反应和骨髓抑制，观察组少数患者出现手足综合征。骨髓抑制多为轻中度反应，经对症支持治疗后均能缓解，无一例出现严重反应而终止治疗，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。但是观察组消化道不良反应的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。因此，观察组患者治疗过程中不良反应小，且口服途径应用方便，患者依从性好，对后续治疗产生的心理压力小。

本研究表明，卡培他滨同步放化疗治疗老年中晚期宫颈癌具有优缺点。①优点：a.胃肠道反应较顺铂明显降低，提高患者治疗的依从性。b.口服制剂应用方便，减少患者静脉输液的痛苦。②缺点：a.手足综合征发生率增加，在治疗过程中要预防性给予足量维生素B6口服，以减少重症手足综合征的发生。b.药物价格较顺铂明显增高，患者的经济负担随之加大。整体而言，该治疗模式的疗效较好，其不良反应小、耐受性好，患者依从性较高，值得临床推广应用。endprint