强直性脊柱炎患者疾病活动度与细胞因子及血脂水平的相关性研究

王天乐 李涯松⋆ 郝桂峰 邹玉琼

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，在部分患者中，其病变最终会引起骨关节的骨化强直，导致患者活动功能丧失，严重影响生活质量。一般认为，炎症和骨化是AS发生和发展的重要因素。目前临床上常使用C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）以及ASDAS评分对AS患者的炎症水平进行评估。在炎症状态下，机体会产生多种细胞因子，包括白介素（IL）-6、IL-10、TNF-α等多种细胞因子。另外，研究发现IL-6与AS患者炎症水平具有相关性［1］。AS患者具有明显高于正常人的心血管事件风险［2］。而血脂水平对于心血管疾病具有重要的影响，其中脂质代谢紊乱、血液中低密度脂蛋白浓度升高、脂质沉积是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素，而高密度脂蛋白是重要的保护因素［3］。本文主要分析AS患者炎症水平与IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子及血脂水平的相关性，并探讨AS患者炎症状态下影响血脂水平的可能途径。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入自2015年2月至2017年5月就诊于浙江省人民医院风湿免疫科的AS患者，其诊断标准符合1984年修订的纽约标准［4］。所有患者均有完整的临床资料，包括姓名、性别、年龄等一般情况及ESR、CRP、细胞因子、血脂等实验室检查结果。细胞因子包括：IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ，血脂指标包括：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A1（apo-AI）、载脂蛋白B（apo-B）、脂蛋白（a）［Lp（a）］。排除标准：具有明确感染证据者、年龄＞80岁者、患有肿瘤者、近3个月使用糖皮质激素及可能影响脂质代谢药物者。本次研究共选出115例符合条件的AS患者，其中男87例，女28例；年龄12～76岁，平均（40.20±14.57）岁。

1.2 方法 收集患者的相关临床资料，其中细胞因子采用流式细胞术测定，相关实验室指标由浙江省人民医院检验中心和临床医学研究所统一测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件。所有数据均呈正态分布，以（x±s）表示。采用多重线性回归分析及偏相关分析检验变量间的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AS患者CRP和ESR与血脂水平、细胞因子水平的相关性 AS患者ESR与TC、HDL-C、apoAI呈明显负相关（r值依次为：-0.282、-0.267、-0.382，P值 依 次 为：0.002、0.004、＜0.001），而 与LP（a）、IL-6呈明显正相关（r值依次为：0.411、0.524，P值均＜0.001）；CRP与TC、HDL-C、apoAI亦呈明显负相关（r值依次为：-0.389、-0.353、-0.452，P值均＜0.001），与LP（a）、IL-6呈明显正相关（r值依次为：0.343、0.447，P值 均＜0.001）。ESR、CRP与IL-2、IL-17A、TNF-α、IFN-γ无明显相关性（P＞0.05）。ESR、CRP分别与IL-4、IL-10亦呈明显正相关（见表1、2）。

表1 AS患者CRP和ESR与血脂水平的相关性

2.2 AS患者血脂水平与细胞因子水平的相关性 AS患者IL-6与HDL-C、apoAI也呈明显负相关（r值依次为-0.242、-0.308，P值依次为0.009、0.001），IL-10虽 与HDL-C有 相 关 性（r=-0.186，P=0.058），但与apoAI无明显相关性（P＞0.05）（见表3）。AS患者IL-6、IL-10与LDL-C均无明显相关性（P＞0.05）。

表2 AS患者CRP和ESR与细胞因子水平的相关性

表3 AS患者血脂水平与细胞因子水平的相关性

2.3 ESR与HDL-C、apoAI及IL-6的 相 关 性 考虑到ESR、HDL-C、apoAI和IL-6两两相关，进一步对其进行了偏相关分析。当控制IL-6，对ESR与HDL-C进行偏相关分析，两者无明显相关性（P＞0.05），即AS患者IL-6与HDL-C明显相关，而ESR与HDL-C无直接相关性。另外，当控制apoAI，对ESR与HDL-C进行偏相关分析，两者亦无明显相关性（P＞0.05），而控制HDL-C，ESR与apoAI依然呈明显负相关（r=0.-308，P=0.001），即AS患者ESR与apoAI明显相关，而ESR与HDL-C无直接相关性。提示AS患者炎症状态下，可能通过IL-6水平的改变影响apoAI的含量，进而导致HDL-C水平的变化。当控制IL-6，ESR与LP（a）依然呈明显正相关（r=0.349，P＜0.001）。即排除IL-6影响后，AS患者炎症水平依然与LP（a）显著相关（表4～6）。

表4 控制IL-6作用后，AS患者ESR与HDL-C、LP（a）的相关性

表5 控制apoAI作用后，AS患者ESR与HDL-C的相关性

表6 控制apoAI作用后，AS患者ESR与apoAI的相关性

3 讨论

血脂异常是冠心病的重要危险因素，HDL被认为是动脉粥样硬化的保护蛋白［5］，可以通过脂质自由扩散、清道夫受体B1（SR-B1）介导以及三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）介导等多种途径将脂质从巨噬细胞逆转运至肝细胞，并通过胆汁分泌将多余的脂质从肠道排泄，从而维持人体脂质代谢的平衡［6］。新生HDL以肝脏合成的apoAI作为骨架并结合磷脂形成［7］。

AS患者与非AS患者相比，具有更高的心血管风险［2］。而在冠心病患者中，HDL也被发现与CRP水平具有相关性［8］。本资料中对AS患者的分析也发现ESR、CRP与HDL-C、apoAI呈明显负相关，提示AS患者在疾病活动期对其心血管事件可能具有不利因素。

机体在炎症状态下会产生多种细胞因子进行调节，包括IL-6、IL-10等。作者发现，在AS患者中，ESR、CRP分别与IL-4、IL-6、IL-10呈明显正相关。同时，分析也发现AS患者中IL-6与HDL-C、apoAI、LP（a）亦呈明显负相关，但IL-10与apoAI无明显相关性。通过控制IL-6，对ESR与HDL-C进行偏相关分析，结果显示两者无明显相关性，即在控制IL-6的水平后，AS患者ESR与HDL-C无直接相关性。提示ESR与HDL-C间的影响可能通过IL-6水平的改变实现。另一方面，ESR、IL-6、HDL-C亦两两相关，对其进行偏相关分析显示，当控制apoAI，ESR与HDL-C无明显相关性，而控制HDL-C，ESR与apoAI依然呈明显负相关，提示AS患者疾病活动与HDL-C间的关系可能受到apoAI的影响。考虑到IL-6与apoAI的呈明显负相关，猜测AS患者炎症状态下，可能通过IL-6水平的改变影响apoAI的含量，进而导致HDL-C水平的变化。当控制IL-6，ESR与LP（a）依然呈明显正相关。即排除IL-6影响后，AS患者炎症水平依然与LP（a）显著相关，提示ESR与LP（a）之间具有IL-6以外的其他影响因素。

IL-6是由免疫细胞分泌的多肽，具有多种生物学特性，包括诱导B细胞、单核细胞和神经元细胞分化、促进NK细胞活性、诱导急性期反应分子并对肝细胞产生影响等［9］。IL-6对HDL的影响目前尚不明确，但IL-6可以对肝细胞的活性产生影响，严重肝硬化患者的IL-6水平明显升高［10］。肝细胞活性的降低直接影响apoAI的合成，与作者的分析结果相符。

另一方面，已有研究发现，HDL可能对IL-6具有抑制作用［11］。因此亦不能排除AS患者HDL的降低导致IL-6水平的升高，从而加重炎症反应的可能。对于AS患者中HDL与疾病活动的因果关系，尚需更多临床研究进一步证明。