胃肠道间质瘤药物与手术治疗的进展

严速 费代良 张伟忠⋆

作者单位：316000 浙江大学舟山医院

随着放射影像、免疫组化、内镜技术、手术技巧等的发展，对胃肠道间质瘤（GISTs）的认识也逐渐加深。其是一种起源于消化道间质细胞Cajal细胞的胃肠道间叶组织的非典型分化肿瘤，与原癌基因c-kit、PDGFRα突变密切相关，免疫组化中常以CD117、CD34等标记物阳性为代表。目前治疗上，以外科手术切除为首选，内镜辅助下切除、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（TKIs）等药物的使用为辅。本文从GISTs的病理特点、外科手术治疗、内镜辅助诊疗、药物化疗等方面研究进展做一综述。

1 流行病学特点

GISTs为胃肠道中最常见的间叶组织来源肿瘤，有研究提示约占全部胃肠道肿瘤的1%～3%，其发病率为1.4～1.96/100000［1］。发病人群男女性别之间无明显差异，发病年龄平均63岁，大多数年龄50～80岁［2］。大多数的GISTs都是无家族聚集情况的散发病例，其中约有5%与遗传基因的突变相关，比如I型神经性纤维瘤病和Carney-Stratakis综合征。GISTs可发生于胃肠道的任何部位，以胃和小肠最多见，在消化道内，GISTs通常位于胃（51%）、小肠（36%）、直-乙交接处（12%）、食道（≤1%）［3］，还可以发生于胃肠外部位如大网膜、小肠结肠系膜、后腹膜等处。在罕见的情况下，GIST可以表现为手臂或腹壁等部位的外周性软组织肿瘤的转移瘤［4］。

2 病理学特点

GISTs被认为起源于Cajal的间质细胞或其前体干细胞，仅依靠光学显微镜难以分辨出与其他间充质肿瘤的差别，免疫组化的应用对于GISTs的分辨至关重要。细胞形态分为梭形细胞型（70%）、上皮样细胞（20%）和混合型细胞类型（10%）。梭形细胞类型可能有更好的整体预后［5］。大多数的GISTs都与原癌基因cKit（CD117）和/或PDGFRA（血小板源生长因子受体）突变有关。DOG1是一种新发现的胃肠道间质肿瘤免疫组化标志物，可以区分其他CD117染色阳性的细胞基质来源肿瘤。大约有10%的成人GISTs在c-kit或PDGFRα中缺乏突变，这种突变可能造成对酪氨酸-激酶抑制剂不敏感［6-7］。

3 GISTs的生物学行为

GISTs的生物学行为较复杂，经常有肿瘤切除后数年内出现复发转移的表现，故所有GISTs都有潜在恶性倾向。但不同的肿瘤特性表达出不同的生物学行为，遂应将其区分为危险程度低或高的肿瘤［8］。临床表现主要依赖于肿瘤大小和位置。常见的表现症状有胃肠出血（43%）、腹腔肿块（37%）和腹痛（21%），约有10%～25%的患者会有转移性疾病［9］。体积较大的GISTs可能会伴随出现恶心、厌食、消化不良等症状，但大多数小的GISTs（＜3cm）无明显特异性症状，可能在影像学检查、内镜检查或手术中发现。影响预后的肿瘤相关因素包括大小、有丝分裂指数和位置。最新UICC危险分级依据根据肿瘤大小和核分裂像数（/50HPF）［10］，见表1。肿瘤破裂最近被认为是影响肿瘤生存的独立因素［11］。

表1 UICC GISTs TNM分期方案

4 GISTs的内镜、外科干预诊疗

4.1 内镜及超声内镜的应用 （1）内镜下的诊断：在内镜下，尤其对于体积较小GISTs，有其特殊的表现形式，超声内镜（EUS）在对GISTs的诊断评估中起着重要的作用：能显示出GISTs瘤体周正常的黏膜层和黏膜下层有一个“过渡区”（即正常的胃壁向病灶转移的区域）。Holmebakk等［12］发现，结合肿瘤的大小、外边界的规则程度、病灶回声形态等与肿瘤的恶性程度间有独立的相关性（P＜0.05）；当两种或两种以上都符合时，敏感性在80%～100%。Jeon等［13］发现，高风险GISTs的最佳预测因子是内镜和EUS特征的结合，其特征包括肿瘤直径＞3cm、不规则边界、黏膜溃疡和非椭圆形的肿瘤形态。EUS对比剂的引入能使肿瘤的鉴别更加直观，能更精确地识别并检测恶性肿瘤。通过观察肿瘤的灌注特性，可以确认和增强回声波之间的相互联系。其中在日本的一项研究中，使用超声对比剂后可以评估癌肿内瘤血管，对恶性肿瘤预测的敏感性、特异性和准确性分别为100%、63%和83%。在EUS及造影剂的引入后，预测GISTs的良恶性判定精度大为提高，但组织活检及病理学检测仍是评定癌肿良恶性的金标准。但在标准的黏膜活检中可能无法取得令人满意的组织标本。为提高组织活检的检出率，有学者已经尝试了“堆叠”活检（biton-bite）技术，但诊断率仍然较低。为了提高组织阳性检出率，可于内镜下于黏膜和黏膜下切开再进行活检、EUS指导的细针穿刺抽吸（FNA）等。但此项技术在肿瘤过于细小（＜2cm）的情况下，由于病变组织的移动，常无法取得令人满意的标本，有待于内镜技术的进步再进一步探讨。（2）内镜下的治疗：内镜切除GISTs，尤其是胃间质瘤，有两个主要优点：病变的精确定位和残胃的保存。但内镜下获得明确的R0切除和通过食道-口腔移除肿瘤是此项技术的难点，在操作过程中可能出现腹膜炎、腹腔出血，癌肿的播散转移等，现此技术主要适用于＜3cm的GISTs。内镜下治疗方法如下：黏膜下隧道内镜切除（STER）［14］：STER具体是指在距离肿瘤一定距离的地方，经胃黏膜下注射后，经黏膜切口进入黏膜下空间，在肿瘤中形成一个隧道，然后在黏膜下的空间内进行解剖、分离和切除肿瘤。肿瘤通过隧道取出，黏膜切口以夹子闭合。这种方法的优点是允许切除黏膜下肿瘤，同时保留胃壁。内镜下全层切除术：肿瘤旁胃壁的全层切除，造成医源性穿孔，再在内镜下行内镜下缝合、直接应用夹子夹闭或德国OVESCO的FTRD系统对创面进行关闭。最近关于内镜下全层切除的回顾性研究报告显示，参与手术的23例患者治疗效果满意，两名患者发生局部腹膜炎，经保守治疗后解决［15］。但此技术的推广应用及疗效评价还需要大样本及远期随访研究。

4.2 外科手术干预 应用外科手术干预手段完整切除肿瘤是治疗GISTs最佳的方案。手术切除应该彻底，并应该尽量保持瘤体的完整性以防止复发。手术的要点是仅需要获得阴性的切缘，此切缘距离肿瘤边缘应＞2cm即可，与肿瘤是否表现出恶性行为或术中病理证实的良恶性无关。胃间质瘤可行局部楔形切除、胃大部切除等方式；小肠间质瘤切缘应距离肿块＞10cm，并切除相应肠系膜及淋巴结。GISTs较少发生淋巴结转移，通常不做淋巴结清扫。术后间质瘤复发转移可能性较高，若出现转移复发，应结合相关靶向药物联合治疗，改善预后情况。内镜辅助腹腔镜切除术（EARL）和腹腔镜下内镜切除术（CLER）有文献报道，但还需大样本支持进一步探讨。

5 GISTs的药物靶向治疗

有研究提示术后完整切除肿瘤并达到R0切除的患者，在术后第一个5年内，约有40%的患者会复发［16］，说明术后化疗的重要性。自2002年开始，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）伊马替尼（Imatinib，格列卫）被确认为不能手术或转移性GISTs的一线治疗的首选药物，为GISTs患者提供了更广的选择空间及治疗手段。在过去的15年里，已经批准了三种药物（伊马替尼、苏尼替尼和瑞戈非尼）来治疗晚期的GISTs，显著提高了存活率。然而，几乎所有转移性GISTs的患者都会对这些疗法产生抗药性。

GISTs患者发生伊马替尼继发耐药的已知机制可概括为RTKs信号通路相关机制和RTKs信号通路以外的机制。前者主要包括c-KIT/PDGFRA基因的二次突变、KIT/PDGFRA受体及其下游信号蛋白的扩增和其他RTKs及其下游信号通路的替代性激活；后者主要包括多种因素介导的血浆伊马替尼本底浓度不足和P-gp、h-OCT1等介导的伊马替尼细胞内浓度不足。其中，“二次突变”学说是目前伊马替尼继发性耐药机制的主流学说，也可能和基因扩增、其他代替性信号通路的活化相关。基因突变检测表明，c-kit基因突变率为75%～80%，常见的有3-21碱基对不等的丢失和点突变，偶尔插入性突变，且不同的外显子突变发生率不同，以胞膜区外显子11突变率最高，外显子9次之，而外显子13、17的突变相对少见。外显子11的突变常见于胃，小肠次之；外显子9的突变则多位于小肠。根据相关文献可推论外显子11，尤其是557-569位点的缺失与GISTs的淋巴结转移密切相关；而PDGFR-α基因，尤其是外显子18D842V的突变，常见于胃间质瘤。正因为存在上述基因突变的存在，在治疗GISTs上，产生了相对复杂的治疗方案与理念。

在NCCN与ESMO指南推荐中，伊马替尼的标准剂量为400mg/d，对于KIT外显子9突变的GISTs给予800mg/d［17］。常见的耐药发生在PDGFRα的突变，尤其是在KIT或PDGFRα外显子18上D842V的缺失或突变。对TKIs最常见的抵抗机制是克隆进化，导致治疗失败和疾病的进展。最常见的二次突变发生在KIT蛋白的两个区域：ATP-binding pocket（由外显子13和14编码）和激酶激活回路（由外显子17和18编码）。

尽管伊马替尼对GISTs疗效确切，但对于辅助治疗的时限仍有较多的争议，并对化疗药物的远期效果进行了评估。在GISTs晚期化疗的研究中，法国BFR14研究者们展示了在晚期GISTs患者中分别于1年、3年和5年后中断伊马替尼治疗与疾病突然恶化之间的联系：在大部分复发性晚期GISTs患者中，若继续使用400mg/d的伊马替尼后能将肿瘤重新控制。2012年的随访结果提示继续用伊马替尼的BFR14实验组的患者情况较好，但被选入停药组的患者情况不佳：整个停药组的带瘤患者中仅一人意外，全部复发［18-19］。整个BFR14组中包括有434例随机选择或非随机选择的用标准剂量伊马替尼治疗的GIST患者被再次研究，用以观察无疾病恶化生存期（PFS）与总体生存期（OS）与预后因素，中位跟踪时间为54个月。至2012年1月，有285例疾病恶化（65%），还有161例死亡。中位无疾病恶化生存率（PFS）为29个月。研究者将以上结果汇总后进行统计，结果提示4个单独预后因素有益于患者的生存：（1）行手术治疗切除时肿瘤体积小。（2）肿瘤完整切除。（3）女性以d.GIST细胞CD34阳性。法国BFR14还研究了长期持续的伊马替尼治疗对继发性耐药性的影响［19］，在最近更新的B2222第二阶段试验20的长期结果中报道提示：继发性耐药性的发生率随着时间的推移而降低。表明长期服用伊马替尼在转移性GISTs患者中具有长期控制肿瘤的可能性。

当常规剂量伊马替尼治疗失败后，研究显示，在疾病进展时，应用高剂量的伊马替尼（800mg/d）后，约1/3的患者疾病被控制了一段时间［20］。此外，B2222Ⅱ期试验的长期数据显示，大约有25%的患者在低剂量的情况下受益于剂量增加。根据以上实验的结果提示，当伊马替尼耐药性发生时可选择400mg 2次/d的剂量，尤其是对于血浆伊马替尼浓度低的患者更有效。

当伊马替尼治疗失败时，可使用舒尼替尼用于转移性、耐药或不能耐受伊马替尼的替代治疗。最常见的与治疗相关的不良事件是疲劳、腹泻、手足综合征和甲状腺机能减退。亦可选择瑞戈非尼，为一种新型的口服TKIs，可以抑制参与肿瘤发生的众多激酶、血管新生因子及肿瘤微环境因子［21］，从而达到抑制肿瘤生长的目的。各种新的靶向治疗药物，如Ponatinib、BLU-285和Crenolanib展现出强大的应用前景，正对伊马替尼耐药GISTs的临床试验进行评估，但多数新的TKIs刚经过二期临床试验，效果、毒副反应、耐药性等还需要更多时日的检验。

6 小结与展望

GISTs被认为是一种起源于胃肠道间叶组织的、呈现出交界性肿瘤的生长方式的一种非典型分化肿瘤。虽然以良性肿瘤的方式处理，但经常会表现出恶性的倾向。随着研究的深入，发现此疾病在人群中的发病率也逐渐升高。对于可切除的GISTs，手术是首要的选择方式。手术方式可选择传统开腹、腔镜微创或内镜下切除。切除的原则是获得阴性的切缘，切缘距离肿瘤边缘应＞2cm，保持肿瘤的完整性即可。其中STER技术展现了其微创、回复快速的特点，适用于体积较小（＜3cm）GISTs的治疗。由于即使是R0切除的患者，术后第一个5年内约有40%患者复发，遂后续的化疗也是必须的。指南推荐的伊马替尼400mg/d可作为化疗后的初始剂量。若发现耐药或者肿瘤复发，可加量至800mg/d，药物剂量的增加总体上对于患者疾病进程是有益的。若疾病继续无法控制，可换用二线或三线的治疗药物舒尼替尼或瑞戈非尼进行代替治疗。目前靶向药物正在临床试验中，还需要更多时日的检验。相信在不远的将来，更多机构的远期研究及新型药物的研发，对治疗GISTs会有更多革命性的进展。