乳腺癌赫赛汀化疗后患者心脏功能的超声评估

王嶒 张健⋆ 孙婷婷 王静 王迪

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，人类表皮生长因子受体2（HER-2）（+）存在15%～20%的浸润性乳腺癌患者中，此种乳腺癌患者比HER-2（-）的患者愈后差，肿瘤恶性程度高，生存期短，远处转移率及病死率高［1］。相关研究表明，将赫赛汀类药物用做HER-2（+）的术后化疗，有较好的疗效。但此种药物存在一定的心脏毒性，常规超声心动图可以通过二尖瓣口舒张期血流速度E峰、A峰等指标评价舒张功能及左心室射血分数（LVEF）评价收缩功能，但在化疗药物使用早期已存在心脏毒性作用时，LVEF通常无明显异常变化，然而斑点追踪技术可以精确定量的分析各阶段的室壁运动规律，因此应多角度全面的选取相关指标为患者心脏毒性提供较为准确的影像学诊断方法，从而提早干预，改善生活质量。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取本院2017年1月至2018年1月免疫组化检测HER-2（+）的乳腺癌术后需行赫赛汀治疗的患者70例为观察对象，年龄27～76岁，平均（47.23±10.48）岁。分别在术前、第二次化疗周期后、第四次化疗周期后的三组舒张功能及收缩功能指标进行评估。入选者需排除以下影响因素：心律失常或心脏传导异常、明显的瓣膜反流、原/继发性高血压、糖尿病、冠心病及其它会对心脏功能造成影响的相关疾病；入选者常规超声心动图像显像清晰。

1.2 仪器与方法 检查仪器为飞利浦EPIQ 7C彩色多普勒超声诊断仪，配有S5～1探头，频率1～5MHz。系统配备有三维同步分析软件及后处理软件，可进行左心室壁不同切面各节段心肌运动多个数据测量，并分析该节段的运动曲线。受检者于检查床上取45°左侧卧位，同步连接肢体导联心电图，平静呼吸，常规扫查后，调节增益、帧频等，尽可能使图像帧频＞90帧/s。舒张功能指标：取心尖四腔心切面，二尖瓣口舒张早期血流峰值流速（E峰）与舒张晚期血流峰值流速（A峰）的比值（E/A）、舒张早期血流峰值流速E与舒张早期瓣环峰值流速e比值（E/e）。收缩功能指标：常规心超Simpson法测得LVEF；取左心室短轴二尖瓣水平、左心室短轴乳头肌水平两个切面，分别描记前间隔、前壁、前侧壁、下侧壁、下壁、下间隔的基底段、中间段各节段的达峰时间（Tp）、达峰应变（Sp）。相关测量指标每个切面分别采集三个心动周期取平均值。1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，三组之间的指标比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组收缩功能（LVEF）及舒张功能（E/A、E/e）的比较 见表1。

表1 各组收缩功能（LVEF）及舒张功能（E/A、E/e）的比较（x±s）

2.2 各组左心室壁基底段达峰时间Tp之间的比较 见表2。

表2 各组左心室壁基底段达峰时间Tp之间的比较［ms，（x±s）］

2.3 各组左心室壁中间段达峰时间Tp之间的比较 见表3。

表3 各组左心室壁中间段达峰时间Tp之间的比较［ms，（x±s）］

2.4 各组左心室壁基底段达峰应变绝对值-Sp之间的比较 见表4。

表4 各组左心室壁基底段达峰应变绝对值-Sp之间的比较［%，（x±s）］

2.5 各组左心室壁中间段达峰应变绝对值-Sp之间的比较 见表5。

表5 各组左心室壁中间段达峰应变绝对值-Sp之间的比较［%，（x±s）］

3 讨论

赫赛汀在HER-2（+）乳腺癌患者的临床应用广泛，显著提高了患者的生存期。但是该药物也存在一定的心脏毒性，明显增加了心血管疾病的风险［2］。HER-2（+）蛋白主要附着在心肌横小管上，HER-2（+）及其下游信号传导通路与心脏功能有密不可分的联系，在严重心力衰竭的患者心肌细胞上HER-2（+）表达受到抑制［3］；相关动物实验表明突变体小鼠模型HER-2（+）在出生后心脏的生长发育及心脏收缩功能方面的重要作用，HER-2（+）降低或受阻碍的小鼠会表现为扩张性心肌病，心脏收缩功能明显降低。相反，若心肌内HER-2（+）增多，心肌受到保护，增强心肌的运动功能。

目前赫赛汀引发心脏毒性的机理尚不明确。相关研究表明靶向药物赫赛汀引发的心脏毒性大多数是可逆性反应［4］，对曾患乳腺癌晚期并赫赛汀治疗的患者予以尸检，病理学检查并未发现不可逆的心肌细胞的损伤发生。赫赛汀引发的心脏功能障碍经过心内科医生对症支持治疗后多数能够得到缓解。MD Anderson的研究显示，对心内膜心肌活检光镜并未发现明显异常，电镜下发现局部空泡化改变、多形性线粒体、心肌细胞肥大以及轻度的心肌间质纤维化等改变。在服用相关心血管药物治疗后接近80%能得以治愈，34例赫赛汀治疗患者出现无明显临床表现但LVEF下降后，50%停止使用赫赛汀，50%继续使用，并接受了心内科的相应治疗，最终所有患者LVEF均恢复正常［5］。还有研究认为HER-2（+）蛋白的抑制一方面导致肌原纤维损伤从而抑制心肌的兴奋-收缩耦联机制，另一方面抑制HER-2（+）蛋白与Erk1/2磷酸化过程，而MAPK/Erk1/2信号通路又与心肌纤维细胞稳定性有关。

由于心内膜和心外膜下的肌纤维呈反向双螺旋结构走向，中层又由环形肌纤维包绕，因此心脏的收缩与舒张运动为复杂的三维立体运动［6］。传统的组织多普勒成像技术在角度依赖性的限制下，只能应用于检测与超声声束平行的长轴方向上的室壁运动。斑点追踪技术打破传统局限，在高频二维超声图像基础上，对感兴趣的室壁进行标记，分析软件随着不同的心动周期根据组织斑点感兴趣区在每帧图像中的位置，分析得到峰值时间、应变等具体量化指标。

本研究应用斑点追踪技术测量左心室短轴方向不同节段室壁运动的达峰时间及达峰应变，发现赫赛汀药物治疗的乳腺癌患者随着化疗过程进展，各节段达峰时间延长，达峰应变绝对值降低。而这些患者LVEF在正常值范围，在LVEF＜50%之前，不同节段的室壁运动已发生了变化。可能的原因是左心室具有强大的收缩贮备能力，只有在心肌严重受损或整体收缩功能受损时才会出现LVEF的改变。本次研究并未对心尖各节段进行数据分析，主要因为在同一心动周期中心尖部收缩较弱，受角度影响相关切面显示清晰程度差异较大，故无法准确对心尖各节段收缩运动进行评估。

斑点追踪技术是一种无创检测心脏毒性的有效影像学诊断方法，能在早期敏感的反映左心室收缩功能，在乳腺癌化疗过程心脏毒性方面具有重要的指导意义。目前本研究运用于对赫赛汀化疗患者左心室功能的研究，右心相关领域有待于后续进一步探索研究。