复发性流产伴抗磷脂抗体阳性低分子肝素治疗的进展分析

伍萍芝

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.33.195

[摘要] 复发性流产（RSA）在我国通常是指妊娠28周之前出现3次或3次以上的胎儿丢失。抗磷脂抗体（APL）阳性是RSA的一个重要且可以治疗的病因，5%～20%的RSA患者会检出APL，未经治疗患者再次妊娠后活产率低至10%。对于RSA伴APL阳性患者了，需经治疗改善患者妊娠状态，以提高妊娠结局。LMWH作为一种小分子肝素片段与抗凝血酶Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂，具有良好的抗栓、抗凝作用，且不良反应少，在ASA伴APL阳性中有良好的治疗效果。该研究对复发性流产伴抗磷脂抗体阳性低分子肝素治疗的进展进行综述。

[关键词] 复发性流产;抗磷脂抗体;低分子肝素

[中图分类号] R714.21          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2018）11（c）-0195-04

復发性流产（RSA）在我国通常是指妊娠28周之前出现3次或3次以上的胎儿丢失。孕妇年龄与肥胖、子宫解剖结构、患者血栓前状态、遗传因素、内分泌因素、感染因素、免疫因素等各种不良因素均会导致复发性流产。抗磷脂抗体（APL）阳性是RSA的一个重要且可以治疗的病因，5%～20%的RSA患者会检出APL，未经治疗患者再次妊娠后活产率低至10%[1]。女性孕期妊娠丢失后，绝大部分都要进行清宫术彻底治疗，多次清宫操作易造成部分患者子宫内膜损伤，甚至导致不孕不育症发生。因此，对于复发性流产伴抗磷脂抗体阳性患者，通过有效治疗改善患者妊娠状态，对于提高妊娠结局有重要作用。目前，小剂量阿司匹林与小分子肝素联合使用给予抗凝治疗，并辅以小剂量强的松、免疫球蛋白等免疫治疗方法是临床的主要治疗方法[2]。该研究对小分子肝素治疗复发性流产伴抗磷脂抗体阳性患者的进展进行综述。

1  抗磷脂抗体（APL）

抗磷脂抗体主要包括抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮抗凝抗体（LA）、抗β2糖蛋白1抗体（Aβ2GP1）等，在单胎妊娠中，以ACA为最为常见的单一APL，约占61%，其次分别为Aβ2GP1、双阳性、LA阳性、三阳性，各类别所对应的出生率分别为79.6%、56.3%、47.7%、43.3%和30%，多抗体阳性会严重降低出生率，并增加了子痫、胎盘功能不全等妊娠并发症风险[3]。目前对于抗磷脂抗体综合征（APS）的诊断标准主要是2006年建立的悉尼标准，主要由生化标准与临床标准组成，生化标准需在持续12周及12周以上后窗时间内出现以下情况：≥2次血浆LA阳性;≥2次血浆或血清IgM或IgG类ACA阳性;≥2次血浆或血清IgM或IgG类Aβ2GP1阳性，滴度超过一般人群水平≥99%。临床标准包括：静脉和/或动脉血栓形成;复发性流产或先兆子痫。若符合至少一个临床标准和至少一个生化标准，则可诊断为APS[4]。APL引发复发性流产的机制可能是由于多种自身免疫因素与炎症途径所引发，β2GP1与细胞膜磷脂相结合，会暴露抗原位点，使抗原抗体相结合，生成磷脂-磷脂结合的蛋白复合物，抑制抗凝血活性，形成血栓;干扰母体内的免疫系统平衡性;动物实验表明，单克隆或多克隆抗磷脂酰丝氨酸抗体与ACA，会对滋养层细胞产生特异性破坏作用，抑制合胞体形成，阻滞人绒毛膜促性激素（HCG）产生，防止滋养层细胞浸润[5]。目前关于其作用机制仍然需要进一步的临床实验与研究确定。

2  低分子肝素的临床应用药理学基础

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是一种小分子肝素片段，是普通肝素在酶解或化学分解过程中产生的一种分子量较低的肝素，主要由萄糖胺聚糖组成，分子量约为普通肝素的1/3，平均分子量约为4 000～5 000D，属于抗凝血酶Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂。LMWH较普通肝素有显著的优势：①具有显著的抗Xa因子活性作用，低分子肝素抗Xa/Ⅱa比值达2∶1～4∶1，相较于普通肝素的1∶1比值，能够显著增强抗凝血酶对活化因子X（FXa）、凝血酶（FⅡa）、活化固定物与活化FXⅡ的抑制作用[6]，更有利于发挥抗凝、抗栓作用，且对于凝血与纤溶系统的影响较小;②LMWH的高抗Xa/Ⅱa活性比值，使其很少与血小板因子4（PF4）发生结合，不会降低血小板数量，不会对血小板功能造成损伤，实现了抗血栓、出血作用的分离，在发挥肝素抗血栓作用的同时，还降低了患者的出血风险[7];③LWMH对滋养细胞增殖与胎盘形成有显著的促进作用，能够有效改善胎盘浅着床问题，促进HCG分泌;能够与β2GP1等多种蛋白相结合，干扰ACA、β2GP1与磷脂之间的交叉反应，促进滋养细胞增殖，改善胎盘循环[8];④LMWH能够作用于微囊泡，提高微囊泡中的促血管生成蛋白含量，诱导内皮细胞迁移并形成分支管，同时能够诱导早期滋养细胞迁移，促进血管内皮细胞与滋养层细胞侵袭与血管生成活性与存活的正常化[9];⑤高利用度：LMWH经皮下注射后，生物利用度可达到90%左右;⑥有利于纤溶酶原向纤溶酶转化，促进纤维溶解;⑦加速内皮细胞合成并释放高活性组织因子途径抑制因子（TFPI），可直接和组织因子联合，也可与FXa结合形成复合物，减少外源性凝血途径;⑧LMWH经皮下注射后半衰期为3～6 h，高出普通肝素2～4倍，作用时间更长[10];⑨安全性高：LMWH经皮下注射后，大多数都可由肾脏排泄清除，且因其分子量较小，带有大量负电荷，能够和肝细胞表面受体相结合，阻滞免疫反应，改善患者体内免疫相关因子表达，降低对肝功能的损害，且LMWH无法通过胎盘屏障，不会对胎儿产生致畸影响[11]。

3  低分子肝素的临床用药

3.1  剂量

临床上将LMWH剂量分为预防剂量与治疗剂量，预防剂量主要用于近期无血管栓塞症状或相关病史患者;治疗剂量则用于近期出现血栓栓塞或相关病史患者。预防量可使用伊诺肝素，40 mg Qd;达肝素5 000 IU Qd;伊诺肝素30 mg Bid、达肝素5 000 IU Bid。治疗剂量需根据患者体重用药，伊诺肝素1 mg/kg Bid;达肝素200 IU/kg Bid;妊娠16周伊诺肝素10 mg Qd+达肝素5 000 IU Qd，妊娠16周后伊诺肝素10 mg Bid+达肝素5 000 IU Bid[12]。目前临床上有使用低分子肝素钙治疗RSA的研究，剂量包括低分子肝素钙40 mL Bid[13]、低分子肝素钙注射液5 000 IU Qd[14]、速碧林4 100 IU Qd[15]，亦有显著效果。

3.2  疗程

对于非典型性APL阳性患者，如2次妊娠不足10周的不明原因流产、≥3次非连续不明原因流产、APL实验室检测为低滴度阳性等，需采取个性化处理，用药过程中，需嚴密监测胚胎发育情况，定期检查APL情况，若胚胎发育良好、APL检测连续3次呈阴性、胎龄、血凝与纤溶等指标均恢复正常时，可考虑停药。停药后，若出现血凝、纤溶、胎儿发育情况等异常时，需重新用药。对于存在RSA病史的患者或妊娠10周后有≥1次流产者，确诊为妊娠后，即可给予LMWH治疗，妊娠终止前24 h停药。在患者有停经现象且出血、HCG升高可确定妊娠或超声显示宫内妊囊后即可开始用药。对于有血栓病史的RSA患者，则需要在妊娠前开始用药[1]。

3.3  联用

LMWH与其他药物联用是临床治疗RSA的典型用法，临床上将小剂量阿联匹林与LMWH联用作为一种标准治疗方法，有助于改善妊娠结局，获得更高的活产率[16]。赵庶君等[13]采用低分子肝素钙、丙种球蛋白、赛能联合治疗，在发挥抗凝、抗栓作用的同时，给予产妇免疫保护，减少产妇感染风险，降低因感染因素诱导的流产，也取得了较好的效果，其局限性在于联合用药时间、用药量调整、抗感染用药时间与药物选择等仍需要进一步研究。中西医联合治疗，是目前我国临床治疗APL阳性所致RSA的一种方法。如寿胎丸[17]、滋肾育胎丸[18]等，用药时间为3个月或6个月，不需在整个妊娠期内用药。该治疗方法是从中医学理论出发，中医学认为ACA所致RSA属于“滑胎”“胎动不安”“胎漏”“数堕胎”“屡孕屡堕”等范畴，其病机在于肾气虚弱、封藏失职、系胎无力、固摄无权等，因此采用益肾脾之法，充足气血，充盈肾血，培元固本，与LMWH联用，能够有效提高封闭抗体阳性率，提高抗体清除率，改善再次妊娠率，提高保胎成功率，缩短疗程。

3.4  监测

LMWH用药治疗过程的监测具有重要意义，该药物会引发出血、血小板减少等不良反应，若不及时处理，会引发牙龈出血、皮肤黏膜出血、鼻衄等，因此，需严密监测血小板计数及牙龈、皮肤黏膜、注射部位的出血情况，及时进行处理。抗Xa活性监测是目前临床上广泛应用的LMWH治疗RSA的监测指标，抗Xa活性范围确定为0.2～0.66 IU/mL，根据该范围调整剂量[19]。有研究对服用预防剂量的RSA孕妇血液样本进行检测，显示凝血酶原片段F1+2与抗Xa活性呈负相关，表明F1+2可用于调整LMWH剂量，尤其对于高危孕妇有更好的适用性。该研究还表明LMWH剂量调整与BMI值有显著的相关性[20]，因此，对于高度肥胖、低体重患者需强化监测。D-D二聚体水平监测也可用于LMWH剂量调整。肌酐水平监测也是一个重要指标，肌酐清除率不足30 mL/min时，需慎用或不用LMWH。

3.5  不良反应

LMWH引发的不良反应主要包括母体过敏性反应、出血、血小板减少、骨质疏松，长期、大剂量服用容易引发肝功能异常，因此，严密监测相关指标，并调整剂量是提高母体安全性的重要途径。临床发现LMWH会诱导可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）释放，当sFlt-1过量表达时，会引发高血压、蛋白尿、低蛋白血症等症状，同时还会增加子痫前期风险，采用维生素D能够抑制LMWH诱导的sFLT-1释放[21]，同时，维生素D还有助于预防骨质疏松，因此，在服用LMWH时，联合服用维生素D，有助于提高治疗安全性。LMWH难以通过胎盘屏障，因此能够保证胎儿安全性，且因LMWH不会在乳汁中分泌，可在哺乳期服用。

4  结语

LMWH是复发性流产伴抗磷脂抗体阳性的有效治疗方法，能够发挥多重作用，为提高疗效与安全性，可与阿司匹林、维生素D、免疫球蛋白等联合使用，在治疗过程中，严密监测疗效、胎儿发育情况、血凝、纤溶、血小板计数、肝功能、肌酐、抗Xa活性等指标，及时调整剂量，对BMI异常、严重肾衰竭患者，要加强监测，确保母体安全性。APL在RSA中的病因机制、LMWH的长期安全性与疗效等，仍然需要更多的临床实例、研究证实，以提高RSA患者的妊娠结局、活产率，降低子痫前期等妊娠并发症风险，确保母体与胎儿安全。

[参考文献]

[1]  中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，2016，31（1）：3-9.

[2]  宋钰，王海燕.复发性流产合并抗磷脂抗体综合征诊疗进展[J].中国优生与遗传杂志，2016，24（5）：9-13.

[3]  Saccone G， Berghella V， Maruotti GM， et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome.The PREGNANTS study[J]. Ame- rican Journal of Obstetrics & Gynecology，2017，216（5）：525.e1-525.e12.

[4]  Scheres LJJ， Marijnen MC， Middeldorp S. Aspirin or heparin or both for improving pregnancy outcomes in women with persistent antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss （Protocol）. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017， Issue 11. Art. No.： CD012852. DOI： 10.1002/14651858.CD012852.

[5]  Heng BC， Huang W， Zhong X， et al. Roles of Antiphospholipid Antibodies， Antithyroid Antibodies and Antisperm Antibodies in Female Reproductive Health[J].Integrative Medicine International， 2015， 2（1-2）：21-31.

[6]  Shaaban OM， Abbas AM， Zahran KM， et al. Low-Molecular-Weight Heparin for the Treatment of Unexplained Recurrent Miscarriage With Negative Antiphospholipid Antibodies： A Randomized Controlled Trial[J].Clin Appl Thromb Hemost， 2017， 23（6）：567-572.

[7]  刘育，赵烨.低分子肝素对复发性流产伴抗磷脂抗体阳性孕妇治疗的Meta分析[J].中国药物与临床，2016，16（6）：874-876.

[8]  梁荣丽，黄讯.低分子肝素联合滋肾育胎丸治疗抗心磷脂抗体阳性复发性流产的疗效观察[J].右江医学，2015，43（4）：471-473.

[9]  Shomer E， Katzenell S， Zipori Y， et al. Microvesicles of pregnant women receiving low molecular weight heparin improve trophoblast function[J].Thrombosis Research， 2016， 137（1）：141-147.

[10]  刘育，甄彩兰，仵卫华.复发性流产伴抗磷脂抗体阳性低分子肝素治疗的研究进展[J].基层医学论坛，2015（s1）：85-86.

[11]  高媛，乔宠.低分子肝素治疗复发性流产对肝功能的影响[J].中国医科大学学报，2016，45（6）：535-537.

[12]  韦懿芸.低分子肝素与阿司匹林在复发性流产中抗磷脂抗体综合征应用的Meta分析[D].南宁：广西医科大学，2017.

[13]  赵庶君.探讨抗磷脂综合征导致复发性流产患者的免疫治疗效果[J].中国现代药物应用，2018，12（2）：190-191.

[14]  赵永琴.联用阿司匹林和低分子肝素治疗抗磷脂抗体综合征所致复发性流產的效果探析[J].当代医药论丛，2016，14（10）：139-140.

[15]  张书筠，张弘，王云洁，等.低分子肝素联合阿司匹林治疗抗磷脂抗体引起的复发性流产的临床效果分析[J].河北医学，2018，24（3）：422-426.

[16]  Swain S， Singh S， Swain S， et al. The effect of low dose aspirin and low molecular weight heparin （enoxaparin） in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid antibody syndrome[J]. 2017，6（11）：4830-4834.

[17]  周薇，雷磊.寿胎丸联合低分子肝素钠对复发性流产患者封闭抗体和再次妊娠结局的影响[J].中国临床研究，2016，29（5）：693-695.

[18]  梁荣丽，黄信，余凤花.低分子肝素联合滋肾育胎丸治疗抗心磷脂抗体阳性复发性流产的临床研究[J].中国当代医药，2016，23（10）：150-152.

[19]  Boban A， Paulus S， Lambert C， et al. The value and impact of anti-Xa activity monitoring for prophylactic dose adjustment of low-molecular-weight heparin during pregnancy： a retrospective study[J]. Blood Coagulation & Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis & Thrombosis， 2017， 28（3）：199-204.

[20]  Simeone R， Giacomello R， Bruno G， et al. Thrombogenesis in Thrombophilic Pregnancy： Evaluation of Low-Molecular-Weight Heparin Prophylaxis[J].Acta Haematol， 2017， 137（4）：201-206.

[21]  Gysler SM，Mulla MJ，Stuhlman M， et al. Vitamin D Reverses aPL‐induced Inflammation and LMWH‐induced sFlt‐1 Release by Human Trophoblast[J]. American Journal of Reproductive Immunology， 2015， 73（3）：242-250.

（收稿日期：2018-08-20）