氯米芬联合吡格列酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床观察

徐琴梅

浙江省泰顺县人民医院( 325500)

多囊卵巢综合征是引起育龄期女性无排卵性不孕的重要病因，给有生育需求的患者造成较为严重的生理和心理创伤［1-2］。目前，药物是治疗多囊卵巢综合征所致不孕的主要手段，氯米芬和吡格列酮均为治疗多囊卵巢综合征所致不孕的常用药物，使用广泛，疗效显著，安全性高。本研究对就诊并接受治疗的多囊卵巢综合征所致不孕患者观察了氯米芬联合吡格列酮治疗的临床疗效，为妇科临床提供参考。

1 资料与方法

1．1 资料来源

选择2015 年5 月—2017 年5 月本院妇产科就诊治疗的多囊卵巢综合征所致不孕患者为观察对象，按随机数字表方式分为观察组和对照组。所有患者均明确知晓本研究内容及目的，自愿参与研究并签署知情同意书，并承诺能够配合完成相关研究工作;本研究方案已获院伦理委员会审核通过。

1．2 纳入和排除标准

纳入标准:①符合《妇产科学》第八版中多囊卵巢综合征诊断标准［3］; ②有生育要求; ③伴胰岛素抵抗;④首次确诊，前期未接受过任何激素治疗; ⑤男性伴侣生育功能正常。排除标准: ①卵巢功能性障碍疾病者;②分泌雄激素肿瘤者;③宫腔及输卵管生理功能异常者;④对氯米芬和吡格列酮药物成分过敏者;⑤其他因素所致雄激素分泌增加及不孕者;⑥患有严重精神障碍性疾病，无法配合完成研究者。

1．3 治疗方法

对照组患者于月经周期或出现黄体酮撤退性出血的第5 d 后开始予以枸橼酸氯米芬片( 华润双鹤药业股份有限公司，50mg/片) 口服，50 mg/次，1次/d，连续治疗5 d;观察组患者于月经周期或出现黄体酮撤退性出血的第1d 开始予以盐酸吡格列酮片( 杭州康恩贝制药有限公司，15mg/片) 口服，15 mg/次，1 次/d，连续治疗12 周; 在盐酸吡格列酮片口服疗程结束后，予以与对照组相同方式的枸橼酸氯米芬片口服治疗。治疗结束后，B 超监测两组患者卵泡，待卵泡直径＞18 mm 后，给予重组人绒毛膜促性腺素( 默克雪兰诺公司，250μg/支) 10000 U 肌内注射，24～36 h 内指导患者同房受孕。

1．4 观察指标

记录患者治疗期间外周水肿、下腹疼痛、头晕、卵巢肿大等药物不良反应发生情况，分别治疗前和注射重组人绒促性素当天，抽取患者静脉血离心取血清，使用OLYMPUS AU2700 全自动生化分析仪检测血清雌二醇( E2) 、促黄体生成素( LH) 、促卵泡生成素( FSH) 和睾酮( T) ，检测试剂盒均采购自上海信裕生物科技有限公司; 采用化学发光法检测患者血清空腹胰岛素( FINS) 含量，采用葡萄糖氧化酶法测定患者空腹血糖值( FBG) ，并根据FINS 和FBG测定结果计算患者治疗前后胰岛素抵抗指数( HORM-IR) ;于注射重组人绒促性素前测定子宫内膜厚度，跟踪并统计患者排卵成功率、妊娠成功率和流产率。

1．5 统计学方法

应用IBM SPSS Statistics 23．0 统计软件进行数据处理和分析。计量资料以 珋x±s 表示，采用t 检验;计数资料以率( %) 表示，采用检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者一般资料比较

两组患者基本资料无统计学差异( P＞0．05) ，见表1。

表1 两组患者基本病例资料比较

2．2 两组治疗前后血清性激素水平比较

治疗前两组血清E2、LH、FSH 和T 水平未见差异( P＞0．05) ;治疗后，两组血清LH 和T 水平较治疗前降低，E2和FSH 较治疗前升高( P＜0．05) ，且观察组治疗后血清LH 和T 水平低于对照组，E2和FSH水平高于对照组( P＜0．05) 。详见表2。

2．3 两组治疗前后胰岛素检测水平比较

治疗前，两组FBG、FINS 和HORM-IR 水平未见差异( P＞0．05) ;治疗后，两组HORM-IR 水平均较治疗前降低，且观察组FINS 和HORM-IR 低于对照组( 均P＜0．05) 。详见表3。

2．4 两组治疗后临床效果比较

治疗前，观察组子宫内膜厚度( 5.3±0.6) mm 较对照组( 5.4±0.6) 无统计学差异( t= 0.328，P =0.664＞0.05) ;治疗后，观察组子宫内膜厚度( 7.3±0.9) mm 高于对照组( 5.4±0.6) mm( t=5.283，P=0.000＜0.05) 。同时，治疗后，观察组排卵成功率和

妊娠成功率均高于对照组，而流产率低于对照组( P＜0.05) ，两组治疗后排卵成功率、妊娠成功率和流产率比较结果详见表4。

表2 两组治疗前后血清性激素水平比较()

表2 两组治疗前后血清性激素水平比较()

组别 E2( pg/ml)治疗前 治疗后LH( mIU/L)治疗前 治疗后FSH( mIU/L)治疗前 治疗后T( ng/ml)治疗前 治疗后观察组 623．8±85．3 1124．4±195．6 13．2±2．5 6．2±2．3 4．4±1．3 6．8±1．2 1．7±0．3 0．9±0．1对照组 637．6±91．0 962．5±174．8 13．4±2．6 8．5±2．4 4．4±1．2 6．0±1．0 1．6±0．4 1．3±0．2 t 0．425 2．903 0．409 3．158 0．362 2．917 0．295 4．635 P 0．563 0．009 0．608 0．000 0．653 0．006 0．716 0．000

表3 两组治疗前后胰岛素水平比较( 珋±s)

表3 两组治疗前后胰岛素水平比较( 珋±s)

组别 FBG( mmol/ml)治疗前 治疗后FINS( mIU/L)治疗前 治疗后HORM-IR治疗前 治疗后观察组 5．7±0．8 5．2±0．7 11．3±2．4 7．6±1．7 2．9±0．1 1．8±0．1对照组 5．8±0．8 5．5±0．8 11．1±2．2 10．0±2．1 2．8±0．1 2．4±0．1 t 0．205 0．663 0．461 4．358 0．262 6．814 P 0．784 0．329 0．536 0．000 0．728 0．000

表4 两组治疗后临床效果比较［例(%)］

2．5 两组药物不良反应情况比较

治疗期间，观察组出现恶心2 例、头晕2 例、下腹疼痛1 例，对照组出现恶心2 例、头晕1 例、下腹疼痛3 例;观察组药物不良反应发生率( 6．8%) 与对照组( 8．1%) 无统计学差异(=0．098，P=0．754) ，两组均无肝肾功能损伤的严重药物不良反应发生。

3 讨论

多囊卵巢综合征( PCOS) 是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征［4］。病理机制至今尚未阐明，多数学者认为与遗传和环境因素相互作用有关［5］。Vural 等［6］研究表明，白细胞介素-6 等位基因突变后与肿瘤坏死因子基因间相互作用是造成PCOS 持续进展，并导致患者出现胰岛素抵抗等内分泌代谢异常的重要原因。多项流行病学研究显示，在全部PCOS 患者中有30%合并肥胖，且肥胖型PCOS 患者内分泌紊乱程度较体重正常患者显著加剧［7-8］。

由内分泌功能紊乱所致的雄激素水平增高和胰岛素抵抗和高胰岛素血症引起的糖代谢功能异常，是造成PCOS 患者月经紊乱和不孕的重要原因。药物促排卵治疗是目前治疗PCOS 所致不孕的主要方式，氯米芬被广泛应用其中，低剂量氯米芬可通过与下丘脑雌激素受体结合，达到诱发排卵助孕目的［9］。吡格列酮为一种噻唑烷二酮类药物，一方面可缓解胰岛素抵抗程度; 另一方面可降低患者机体雄激素水平，综合发挥缓解PCOS 相关症状，改善患者内分泌功能及促进受孕能力恢复［10-13］。两种药物作用靶点和药理学机制各不相同，联合应用可起到互补增效效果。吴允［14］研究发现，吡格列酮联合氯米芬缓解PCOS 相关临床症状的效果较单方用药更为显著，增加综合治疗效果。赵彩琴［15］同样观察了吡格列酮联合氯米芬治疗PCOS 所致不孕的临床疗效，发现联合用药方案可通过改善患者排卵状况而提高受孕率。

本研究结果显示，两组患者治疗后血清LH 和T水平降低，E2和FSH 水平升高，但观察组血清性激素水平改善优于对照组，说明吡格列酮联合氯米芬对患者激素水平调节作用更明显，改善内分泌功能紊乱疗效更为显著; 观察组治疗后FINS 和HORMIR 均低于对照组，说明联合治疗可有效下调不孕患者胰岛素水平，缓解胰岛素抵抗状况，有利于改善患者内分泌功能。同时，治疗后观察组子宫内膜厚度高于对照组，说明联合治疗更有利于子宫内膜的恢复，为患者受孕提供有利的生理基础。观察组治疗后排卵成功率和妊娠成功率均高于对照组，流产发生率低于对照组，表明对患者生育能力的疗效更为显著，有助于降低流产发生率。治疗期间观察组药物不良反应发生与对照组未见差异，且均无严重药物不良反应发生，说明联合用药方式并未增加药物不良反应发生。

综上所述，较单纯氯米芬治疗，吡格列酮联合氯米芬可显著调节PCOS 不孕患者激素分泌水平，改善患者内分泌功能，缓解胰岛素抵抗状况，促进子宫内膜恢复，提高患者排卵成功率和妊娠成功率，降低流产发生率，且安全性较高。由于本研究纳入样本数量有限，且仅以本院患者为观察对象，后续有待通过多中心、大样本量的综合性研究，对该联合疗法的临床疗效进行广泛验证，以期为提高临床治疗水平提供帮助。