健康高龄者脑白质高信号与血管病危险因素相关性研究

初曙光 丁 玎 赵倩华 陈向军 李 克

脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）是指MRI T2或FLAIR序列上的高信号灶，常常多发，以往的研究认为和脑组织的供血不足有关[1]，年龄以及其他因素也对其形成有诸多影响[2]. 影像-病理对照研究也显示，这些白质高信号灶主要是脑组织的缺血改变，继发华勒变性或血脑屏障功能失常可能也参与其形成[3]。

越来越多的证据显示，脑白质高信号灶有临床意义，包括在健康老年人群中[4]。文献报道西方国家健康老年人脑白质高信号发生率为30%～96%[5]，85岁以上老年人中发生率可达100%[6]。和这些脑白质高信号相关的危险因素包括高龄、高血压、卒中病史（包括临床静止而MRI显示的卒中）、吸烟等[7]。也有文献报道脑白质高信号的严重程度和糖尿病相关[8]，而和其他因素相关性差[9]。

中国甚至亚洲人群相关研究较少。本研究目的是分析脑白质高信号在中国社区健康老年人中的发生率以及相关危险因素，旨在指导老年人群血管相关疾病预防及临床诊治。

方 法

1.入组人群

通过居委会协助，选择居住地相对集中且离医院较近的3个社区，召集自愿参加的健康老年人，记录申请居民姓名、性别、年龄、联系电话等基本信息。入组标准包括：①60岁以上； ②综合评估无神经系统症状；③无卒中病史；④调整教育后中国人智能、心理状态评分≥26； ⑤无MRI扫描禁忌证。所有入组老年人需要签订同意参加研究的书面协议。本研究获得复旦大学附属华山医院医学伦理委员会批准。

2.临床评价

所有入组老年人都在复旦大学附属华山医院神经病学研究进行身体和神经系统检查。记录包括年龄、性别、身高、体重，并计算体重指数[BMI：体重(kg)除以身高(m)平方，据WHO标准，BMI≥25被定义为异常]。在参与者处于坐姿超过5分钟的情况下测量血压。登记危险因素，包括糖尿病(DM)、高血压、房颤(AF)、高脂血症和冠状动脉疾病(CADs)。糖尿病是指用抗糖尿病疗法治疗的I型或II型糖尿病。高血压指收缩压/舒张压≥140/90mmHg，或正在接受降压治疗的自我报告的高血压病人。高脂血症的记录依据自我报告，包括以下任何标准： ①总胆固醇(TC)水平≥5.9mmol/L；②低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平≥2.6；③高密度脂蛋白胆固醇水平＜0.9(男性)，高密度脂蛋白胆固醇水平＜1.0(女性)；或者④甘油三酯(TG)水平≥1.8mmol/L。CADs包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和心肌梗死。

3.MRI 扫描

头颅MRI扫描在GE 1.5T MRI系统上完成，序列设计采用了一些其他认知实验室(IDeA Lab)的经验，并综合实际扫描可行性，制定扫描参数如下： ①横断面SE序列，T2加权，TE2 90ms， TR 2420ms， FOV 24cm，层厚 3mm。②冠状面T1加权，3D GRE序列，TR 9.1ms，翻转角15°，FOV 24cm，层厚 1.5mm。③横断面高分辨FLAIR)序列，TE 120ms， TR 9000ms， TI 2200ms， FOV 24cm，层厚 3mm。扫描资料存储于放射科PACS系统及光盘中。

4.图像分析

脑白质高信号人为划分为两个部位，脑室壁与皮层之间内1/3定义为脑室旁(PVH)，中外1/3定义为深部白质。白质高信号的严重程度采用Fazekas评分标准进行分级。脑室旁病灶0级无白质高信号，1级（轻度）为脑室周围帽征（指侧脑室前角和后角周围的T2高信号区域）或铅笔线样高信号，2级（中度）为脑室周围光滑的“晕”样高信号，3级（重度）为延伸到深层白质的不规则形态的高信号灶。深部白质高信号( DWMH )评级，0级无信号异常，1级 （轻度）白质间断小病灶，2级（中度）病灶开始汇合，3级（重度）为大片融合高信号。在T1和FLAIR图像判定腔隙性梗死灶的有无，腔隙性梗死定义为直径不大于2cm的小空洞病变，T1低信号，FLAIR中央低信号、周围高信号。图像由一位经验丰富的影像科医师完成，并屏蔽入组人员年龄、性别和其他危险因素等信息。

5.统计分析

使用SPSS 10.0（美国芝加哥SPSS公司）进行数据分析。高信号发生率定义为按性别和年龄组分层的百分比。通过卡方检验或fisher精确检验比较危险因素亚组之间高信号异常的差异。为了检验潜在危险因素与PVH和DWMH的关联，本研究进行了多元逻辑回归模型分析，将年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、高血压、DM、AF、高脂血症和CADs作为独立的协变量。在该模型中，具有0级或1级PVH和0级或1级DWMH的老年人被视为正常高信号。患有2级或3级PVH和2级或3级DWMH的老年人被认为是异常高信号。调整后的比值比(OR)和95% CI被作为高信号异常的风险度量。所有的P和CIs都以双尾方式估计，认定差异在P＜0.05具有统计学意义。

结 果

1，入组人员基本特征：

共计入组156名老年人(男61名，女95名)，平均年龄为 69.4±6.2岁 (范围 60～ 83岁 )。入组人员平均 BMI为 24.3±3.6 (范围为 16.6 ～ 35.4)。38.3%入组人员BMI≥25。有吸烟和饮酒习惯的人员分别为 23人 (14.7%)和 20人 (12.8%)。48.1%、45.5%和11.5%的人员有高血压、高血脂和糖尿病。房颤和冠心病人员分别占2.6%和10.3%。6名(3.8%)没有任何临床症状的受试者在MRI上发现腔隙性梗死 (表 1)。

表1 入组人群的人口学特征及临床病史 （总人数156人）

2，白质高信号的发生率

研究对象中各级PVH和DWMH的发生率见表2。在156个老年人中，35人（22.4 %）和60人（38.5%）为Fazekas 0级和1级PVH；18人（11.5%）和87人（55.8%）为DWMH Fazekas 0级和1级。58人（37.2%）和3人（1.9%）为PVH Fazekas 2级和3级，而 36人（23.1%） 和 15人（9.6%） 为 DWMH 的Fazekas 2级和3级。70岁以上的人比60～69岁的人有更多的白质高信号总量（P＜0.05），但没有性别差异。

3，白质高信号相关危险因素

单因素分析显示，吸烟（P=0.006）、饮酒（P=0.004）、高血压（P＜0.001）、冠心病（P=0.043）和MRI上显示的腔隙性梗死（P=0.024）与PVH相关；腔隙性梗死（P=0.001）也与DWMH异常相关（表3）。多元逻辑回归模型显示，经其他变量调整后，年龄增长（OR，1.102；95%可信区间，1.033 ～ 1.177；P=0.003）和高血压（OR，2.707；95% 可 信 区 间，1.211～ 6.050；P=0.015）， 是PVH的独立危险因素；而饮酒（OR，0.137；95%置信区间，0.024 ～ 0.771；P=0.024）是 PVH 的独立保护因素（表4）。DWMH的独立危险因素是年龄增长（OR，1.189；95%可信区间，1.101～1.284；P＜0.001），高 BMI（OR，2.977；95% 可信区间为1.236～7.166；P=0.015），以及吸烟（OR，4.125；95% 可信区间，1.007 ～ 16.893；P=0.049）。

讨 论

本研究显示，60岁及以上认知正常的中国社区老年人中脑白质高信号很常见。年龄增长与脑白质高信号严重程度显著相关。高血压与脑室旁高信号显著相关，而高BMI和吸烟与深部白质高信号显著相关。

尽管目测评级方法只能产生顺序级别的数据，容易受到诸多因素的影响，如研究者之间和研究者自身对照时的差异、病灶定义的模糊、对病灶大小/数量、位置和结构的不一致评价等。但目测评级仍然是MRI量化分析脑白质高信号的最常用方法。首先是目测评级脑白质高信号灶容易操作；其次，已经有数个可重复性良好的分级系统可供选择[10-11]。尽管目测评级通常不描述详细的脑白质高信号大小或位置，且大多为非线性，但在样本量相对较大的流行病学研究中，尤其是在缺乏计算机图像分析软件的发展中国家或地区，目测评级可能仍优于其他更耗时的定量测量。

表2 年龄、性别分层后脑白质高信号的发生率

表3 脑白质高信号的单因素分析

脑白质高信号的发生率因不同的目标人群和年龄谱而不同。Framingham Offspring研究报道显示，在无卒中的人群中，广泛的白质高信号发生率为12%，其中52%超过60岁。LADIS研究报告称，在65～84岁的欧洲人群中，56%被评估为Fazekas2或3级白质高信号，Roterdam研究111名65～84岁的人群，有27%的人有中度和重度白质高信号，其中包括有卒中史的人群。亚洲人群的研究数据较少。研究报道60岁以上的健康韩国人群，排除卒中和腔隙性梗死后，约65%显示脑白质高信号。本研究显示中国社区健康老年人35%有中度至重度脑白质高信号。中国老年人的数据低于韩国的原因，推测可能是韩国的这项研究是基于回顾性MRI，没有预先定义脑白质高信号的标准[12-13]。

传统的脑血管危险因素，如年龄增长、吸烟、高血压对血管功能的影响已被大家熟知，并与脑白质高信号的增加有关。有趣的是，本研究发现，除了年龄增长之外，高血压是脑室旁白质高信号的独立危险因素，而高BMI和吸烟是深部白质高信号的独立危险因素。这表明脑室旁白质高信号可能来自潜在的血管病起因，而深部白质高信号则不同。脑室旁白质高信号对于预测脑血管疾病以及神经变性疾病的进一步发生可能更有价值。

表4 脑白质高信号和不同危险因素相关性的Odd ratios (OR) 分析

腔隙性梗死在老年人中比较常见，病因常常是豆纹动脉、脉络膜前动脉、基底动脉旁正中支和大脑后动脉丘脑穿支闭塞导致。西方的研究报道，约20%的超过70岁老年人有一个或多个无症状性脑梗死[14]。本研究发现中国无卒中老年人中腔隙性脑梗死的患病率较低(6%)。但83.3 %脑室旁高信号和100 %深部白质高信号的老年人有MRI梗死灶(表3)。因为脑血管病危险因素与MRI梗死灶的发生率有显著相关，研究MRI梗死灶对脑白质高信号的影响应以调整脑血管危险因素后的净风险为准。虽然本研究人群中没有检测到显著意义的P值，但OR为13.747 (表4)，这意味着调整其他因素后，有MRI梗死灶的老年人出现脑白质高信号的风险是没有MRI梗死灶的13.7倍。与日本、奥地利和美国等研究相似[15]，在样本量较大的中国老年人群中，MRI梗死灶和脑白质高信号的严重程度之间有显著相关，推测腔隙性梗死和脑白质高信号有共同的病因。

本研究仅是横断面分析，显示了脑白质高信号的流行病学情况和相关危险因素。大样本人群纵向研究会为进一步阐明脑白质高信号的远期预后提供可能。