氟达拉滨联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病疗效观察

王继芳，魏秀丽

(新乡市第一人民医院血液内科，河南 新乡 453000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是常见的血液系统恶性肿瘤，近年来，随着新药的不断出现和治疗技术的提高，AML患者的完全缓解率和长期生存率均有了显著提高，但是，仍有部分初诊患者接受标准诱导缓解治疗后不能达到完全缓解，部分完全缓解的患者在后续的治疗过程中出现疾病复发、难治[1]。因此，应对初诊患者给予早期治疗反应评估，根据病情给予双诱导或再诱导化学治疗，对复发难治患者给予强烈化学治疗，争取能够再次缓解，使患者达到最佳的治疗反应，延长患者的生存时间。目前，关于氟达拉滨双诱导及再诱导治疗早期反应不良及初次诱导失败AML患者的报道较少。本研究旨在观察氟达拉滨联合阿糖胞苷治疗初次诱导早期反应不良、初次诱导失败及复发难治AML患者的临床效果，以期为临床治疗AML提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2011年1月至2016年1月新乡市第一人民医院血液内科收治的AML患者，纳入标准：(1)符合AML诊断标准[2]；(2)初次诱导缓解治疗应用常规的诱导缓解方案，包括标准剂量阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素(IA方案)或标准剂量阿糖胞苷联合柔红霉素(DA方案)；(3)初次诱导化学治疗后7～10 d复查骨髓，残留白血病细胞≥10%，或残留白血病细胞<10%但无增生低下者纳入双诱导组；初次诱导化学治疗后21～28 d复查骨髓，白血病细胞≥5%者纳入初次诱导失败组；初治患者2个标准疗程治疗无效、完全缓解后1 a内复发、2次或多次复发、髓外白血病持续存在者纳入复发难治组。排除标准：(1)年龄>60岁；(2)合并严重的重要脏器功能异常者。共纳入AML患者55例，根据入组标准分为3组：双诱导组16例，男9例，女7例，年龄29～53岁，中位年龄43.5岁；初次诱导失败组15例，男9例，女6例，年龄31～59岁，中位年龄45岁；复发难治组24例，男14例，女10例，年龄28～56岁，中位年龄45.5岁。3组患者的性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者及家属签订知情同意书。

1.2治疗方法化学治疗方案：3组患者均给予氟达拉滨联合中剂量阿糖胞治疗。具体方案：氟达拉滨(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20059418)30 mg·m-2·d-1，静脉滴注，第1～5天；阿糖胞苷(国药一心制药有限公司，国药准字H20055127)1 g·m-2·d-1，静脉滴注(氟达拉滨应用4 h后开始用药)，第1～5天。4周为1个疗程，治疗2个疗程后评价疗效。

对症支持治疗：隔日监测血常规，每周检测肝肾心功能，常规护理，加强漱口、坐浴。中性粒细胞<1×109L-1时给予重组人粒细胞集落刺激因子5 μg·kg-1·d-1，皮下注射，连续使用，直至中性粒细胞水平降至最低值后再次回升至1×109L-1；血红蛋白<60 g·L-1时输注悬浮红细胞，血小板<20×109L-1时输注单采血小板，合并感染者给予抗感染治疗，出现其他不良反应时给予对症支持治疗。

1.3疗效评价按照《血液病诊断和疗效标准》[3]进行疗效评价：完全缓解(complete remission，CR)：骨髓中白血病细胞≤5%，临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，血象正常，外周血中无白血病细胞。部分缓解(partial remission，PR)：5%<骨髓中白血病细胞≤20%，或临床症状和体征、血象中有1项未达到完全缓解标准；未缓解(none remission，NR)：未达到上述CR和PR标准。总有效率=CR率+PR率。无病生存期(disease free survival，DFS)：从获得完全缓解至复发、死亡或最后一次随访的时间。总生存期(overall survival，OS)：从诊断至死亡或最后一次随访的时间。

1.4统计学处理应用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13组患者疗效比较双诱导组患者CR 10例，PR 3例，NR 3例，治疗总有效率为81.3%(13/16)；初次诱导失败组患者CR 7例，PR 3例，NR 5例，治疗总有效率为66.7%(10/15)；复发难治组患者CR 3例，PR 5例，NR 16例，治疗总有效率为33.3%(8/24)。双诱导组和初次诱导失败组患者治疗总有效率均显著高于复发难治组(χ2=8.839、4.127，P<0.05)，双诱导组与初次诱导失败组患者治疗总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.860，P>0.05)。

2.23组患者DFS比较双诱导组患者中位DFS为29个月，初次诱导失败组患者中位DFS为21个月，复发难治组患者中位DFS为10个月；双诱导组患者DFS显著长于初次诱导失败组和复发难治组(χ2=9.536、33.256，P<0.05)，初次诱导失败组患者中位DFS显著长于复发难治组(χ2=21.077，P<0.05)。

2.33组患者OS比较双诱导组患者中位OS为40个月，初次诱导失败组患者中位OS为29个月，复发难治组患者中位OS为12个月；双诱导组和初次诱导失败组患者中位OS显著长于复发难治组(χ2=33.686、28.649，P<0.05)，双诱导组与初次诱导失败组患者中位OS比较差异无统计学意义(χ2=2.417，P>0.05)。

3 讨论

AML是血液系统常见的恶性肿瘤。随着新药的不断出现，患者的临床缓解率逐渐提高。阿糖胞苷属于抗嘌呤代谢药物，可影响细胞DNA的合成，从而降低患者体内白血病细胞的负荷。标准剂量的阿糖胞苷联合蒽环类药物是初诊的AML患者的诱导缓解方案之一。大多数患者从标准方案治疗中获益，但是，仍有部分患者初次诱导治疗失败、2个标准诱导方案仍不能完全缓解或完全缓解时间短，成为复发难治AML，严重影响患者的生存时间[4-5]。

蒽环类药物首次作用于白血病细胞后残存的白血病细胞可能被诱导进入细胞周期增殖，对周期特异性药物变得更为敏感，这一作用在化学治疗开始后6～10 d最显著[6]。因此，初次化学治疗后应早期监测骨髓，观察治疗反应，并及时调整治疗方案。AML中国诊疗指南中建议：应在骨髓抑制期(化学治疗停止后7～14 d)和恢复期(化学治疗停止后21～28 d)复查骨髓，根据骨髓情况调整治疗方案[7-9]。GRIFFIN等[10]研究认为，化学治疗后第14天进行骨髓检查对需要双诱导的患者是非常重要的，双诱导治疗后59% 的患者获得了CR，中位总生存期长达19.07个月。双诱导方案可以在早期更大程度地清除残存的白血病细胞，提高CR率，降低难治性白血病的复发率，改善远期疗效。王敏芳等[11]对初诊的AML患者标准诱导方案化学治疗后7～10 d复查骨髓，其中15例患者白血病细胞仍>10%的，在应用预激方案(重组人粒细胞刺激因子联合小剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素或高三尖杉酯碱)进行双诱导化学治疗后，13例患者CR，CR率为86.7%，获得了较好的预后。

对于初次诱导失败的患者，目前并无统一的治疗建议。但对于此类患者的治疗至关重要，如果再次诱导治疗患者病情仍未缓解，白血病细胞可能出现耐药，肿瘤细胞无法控制，急剧增生，治疗更为困难，预后极差。应用强烈化学治疗方案可能会改善初次诱导失败患者的不良事件。WEI等[12]应用米托蒽醌联合阿糖胞苷和环磷酰胺方案治疗44例初次诱导失败的AML患者，32例获得完全缓解(72.7%)。王书红等[13]对19例初治诱导失败的AML患者应用氟达拉滨联合阿糖胞苷和重组人粒细胞刺激因子方案治疗，CR率为68.4%，总有效率为78.9%。

对于复发难治的患者，也需积极寻求更好的治疗方案。氟达拉滨属于作用于S期的DNA复制抑制剂，磷酸化后可抑制DNA连接酶等多种酶的活性，干扰DNA和RNA的合成。阿糖胞苷是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，药物分子嵌入到DNA的双链中形成复合物，从而影响DNA的功能，具有较强的抗肿瘤活性[14]。氟达拉滨与阿糖胞苷联用时二者有明显的协同作用，可增加阿糖胞苷活性代谢产物三磷酸阿糖胞苷的摄入量，因此，二者联合化学治疗为强烈化学治疗方案之一。辛柳燕等[15]应用氟达拉滨联合阿糖胞苷和重组人粒细胞刺激因子方案治疗难治复发性AML 44例，16例达到CR，10例达PR，总体缓解率59.1%，认为此方案为复发难治性AML的有效方案之一。

本研究对初次诱导反应不良、初次诱导失败及复发难治性患者应用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗，结果显示，双诱导组和初次诱导失败组患者总有效率均显著高于复发难治组，双诱导组与初次诱导失败组患者治疗总有效率比较差异无统计学意义；双诱导组患者中位DFS显著长于初次诱导失败组和复发难治组，初次诱导失败组患者中位DFS显著长于复发难治组；双诱导组和初次诱导失败组患者中位OS显著长于复发难治组，双诱导组与初次诱导失败组患者中位OS比较差异无统计学意义。因此，对初次诱导反应不良患者进行双诱导化学治疗、初次诱导失败患者进行再次诱导缓解化学治疗，氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷可作为推荐方案之一。同时，双诱导组和初次诱导失败组患者虽然中位OS比较差异无统计学意义，但是双诱导组患者中位DFS显著长于初次诱导失败组，因此，早期对初诊患者诱导化学治疗后进行骨髓检测非常重要，对预测预后不良的患者，应尽早调整化学治疗方案。

综上所述，氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗AML疗效显著，对初次诱导早期反应不良和初次诱导失败患者的治疗效果优于复发难治的患者，及早应用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗AML可以延长患者的无病生存时间和总体生存时间。

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