心肌梗死后心肌纤维化发病机制及其防治研究进展

杨小溪，魏 玲

(1 桂林医学院研究生院，广西 桂林 541000；2.成都军区昆明总医院地方干部病房，云南 昆明 650000)

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是工业化国家人口死亡的最主要原因之一，我国MI发病率及病死率呈逐渐上升趋势。虽然目前针对早期急性MI有行之有效的再灌注措施，但存活心肌在重塑过程中难免会丧失部分正常功能。早期心脏重塑是维持心功能的代偿适应过程，但是，一旦发生心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)，心肌僵硬度逐步增加，心室舒张功能逐步减退，引起左心室扩张，心力衰竭，诱发恶性心律失常，甚至猝死。因此，尽早逆转MF对防止心功能恶化具有重要意义。本文就目前MI后MF的发病机制及其防治研究进展进行综述，旨在为探讨MF新的防治方法提供依据。

1 MI后MF的发病机制

1.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)激活RAAS激活后可增加心脏前负荷和后负荷，增加心脏收缩力，是MF的主要促发因素。血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可引起血管收缩，血压升高，肌成纤维细胞(cadiacmyofibroblasts，CMF)增殖和胶原分泌-降解失衡。在细胞水平上，AngⅡ通过激活包括核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在内的多种细胞内信号传导通路，引起促炎细胞因子合成和释放[1]，并受心肌转化生长因子-β1(transforming growth factor beat 1，TGF-β1)和白细胞介素-6刺激而表达上调，促进心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CF)向CMF分化[2]。AngⅡ还可以诱导原癌基因c-fos、c-myc表达，使心肌细胞内DNA、RNA含量增加，蛋白质合成增加，诱发心肌细胞增殖，促进MF[3]。醛固酮(aldosterone，ALD)可直接进入CF，与细胞质内盐皮质激素受体结合，使CF中Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达增加，引起Ⅰ、Ⅲ型胶原聚集，促进胶原蛋白合成。ALD还可上调血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂1型(angiotensin Ⅱ receptor antagonist 1，AT1)的密度，促进局部血管紧张素及内皮素受体的表达，强化内皮素介导的MF效应[4]。

1.2炎症反应和氧化应激炎症反应和氧化应激是全身多种疾病所致纤维化的诱导和促进因素[5]。MI早期，缺血、缺氧及大量坏死的心肌细胞等各种致病因素过度激活心肌组织补体系统，诱发大量炎性细胞向缺血区聚集浸润，包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞。单核细胞和巨噬细胞释放多种炎性因子(如趋化因子和促纤维化因子)，这些炎性因子水平异常增高，刺激心脏胶原纤维合成异常增多，最终导致MF[6]。单核巨噬细胞可通过2种途径参与MI后MF的全过程：经典激活型(M1型)通过辅助性T细胞1型依赖的细胞因子和脂多糖等激活，可降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，并能分泌白细胞介素-1，诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9的表达，促进TGF-β1刺激CMF增殖；替代激活型(M2型)巨噬细胞通过辅助性T细胞2型依赖的细胞因子和糖皮质激素等激活，促进细胞增殖和ECM重建。淋巴细胞中CD4+辅助性T淋巴细胞可通过上调促纤维化细胞因子白细胞介素-4、白细胞介素-13和基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)而发挥作用，也可以刺激心肌CF，使胶原合成增加[7]。

1.3细胞因子

1.3.1TGF-β1TGF-β1刺激CMF的增殖、转化、迁移，促进ECM蛋白(如胶原蛋白、纤维黏连蛋白)表达并抑制ECM降解，抑制心肌细胞、上皮细胞、内皮细胞的增殖[8-9]，其有2种作用途径：(1)Smad2 和Smad3通过TGF-β1受体磷酸化，与Smad4结合，并转运至具有发生纤维化基因的细胞核内，通过调节CF的表型来完成纤维化[10]；(2)通过Ⅱ型TGF-β1受体激活下游丝裂原活化蛋白激酶信号传导，导致多种转录因子磷酸化，从而改变它们的活性，通过调节ECM蛋白以及其他靶基因的表达来完成纤维化[11]。此外，TGF-β1还可与血小板源性生长因子、AngⅡ等形成一个信号网，共同促进MF。因此，TGF-β1信号通路被认为是组织修复和MF中的最后公共通路。

1.3.2肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor，HGF) HGF是唯一可抑制纤维化的多肽生长因子，具有强大的刺激多类细胞有丝分裂、增殖、迁移和抑制细胞凋亡的效应，可延缓甚至逆转MF。同时也受其他因素影响，碱性成纤维细胞因子、粒细胞集落刺激因子、血小板源性生长因子及白细胞介素-1等均可促进其表达，而TGF-β1、糖皮质激素等则可抑制其表达。如：HGF可通过磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶通路提高内皮性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性，促进一氧化氮(nitric oxide,NO)生成，同时激活MMP-1，还能通过抑制TGF-β1而降低α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白水平，减少ECM的产生，抑制MF[12]。

1.3.3胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1) IGF-1是一类多功能细胞增殖调控因子，由肝脏、心脏及内皮细胞等分泌，受甲状腺激素、胰岛素、生长激素、白细胞介素-1、内皮素-1、蛋白激酶C等各种活化因子调节。IGF-1与IGF结合蛋白结合，激活信号转导通路(如丝裂原活化蛋白激酶)，促进心肌CF增殖分化[13]。

1.3.4Apelin-13Apelin-13可抑制心肌TGF-β1对CF的刺激，使α-SMA和胶原蛋白水平降低，阻碍心肌CF分化为CMF；还能通过调节MMP-2/TIMP1，抑制ECM合成，促进心肌ECM成分降解，延缓MF及心室重构。Apelin-13可阻碍Ang Ⅱ诱导胶原蛋白生成，并降低TGF-β1、结缔组织生长因子的活性，抑制NF-κB表达，而NF-κB及其介导的信号转导通路可通过炎症反应参与MF和ECM重构的过程。Apelin-13能减轻氧化应激和心肌炎症反应，对心肌细胞凋亡和纤维化有改善作用[14]。

1.3.5半乳糖凝集素3(galactin-3，Gal-3) Gal-3作为一种炎性相关因子，可将静止的CF转化为CMF，促使后者分泌基质蛋白(如胶原蛋白、纤维连接蛋白)，启动纤维化过程。Gal-3可作用于ECM、细胞表面分子和胞内糖蛋白，参与细胞黏附、增殖、活化、凋亡及再生；还能与不同的多糖、蛋白配体结合，激发TIMP和MMP的产生，减少ECM降解从而进一步促进纤维化，并参与心肌中的巨噬细胞、肥大细胞聚集，增加心肌间质、血管周围纤维化及心肌胶原蛋白沉积[15]。张跃华等[16]研究证实，Gal-3可加重缺血性心功能不全家兔的MF，促进心室重构和心力衰竭的发生。Gal-3与MF及心力衰竭严重程度密切相关，可作为MF的独立预测因子[17]。

1.3.6微小RNA(microRNA，miRNA) miR是一类由16～22个核苷酸分子组成的单链非编码核苷酸片段，其通过与各类mRNA的3′端非编码区结合发挥作用，在各类蛋白质的转录水平进行调控[18]。miR可通过对MF相关信号通路的调控促进或抑制MF的发生、发展，不同类型的miR对MF的作用不同[19]，miR-21[20]、miR-34a、miR-503等可促进纤维化发生，而miR-24、miR-29、miR-30a、miR-150、miR-208a、miR-590等则具有抗纤维化作用。如：miR-21通过激活细胞外信号调节激酶-丝裂原激活的蛋白激酶信号通路，促使CF活性增加，促进纤维化[21]；而miR-30a过表达能下调心肌梗死后心肌TGF-β1、结缔组织生长因子mRNA及蛋白水平，从而减少心肌胶原产生，抑制MF[22]。

1.4气体信号分子气体信号分子作为人体重要的内源性信息递质，参与机体许多生理和病理的调节，介导心血管疾病过程。NO可阻碍血小板聚集和黏附，扩张血管，保护内皮细胞；一氧化碳(carbon monoxide,CO)具有抗炎、促进血管扩张、抑制血小板聚集、抗血管平滑肌增殖效应，还可激活内皮型一氧化氮合酶，提高NO水平。硫化氢已成为继NO和CO之后被发现的第3种气体信号分子，可调节氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和血管新生等过程[23]。丁利等[24]发现，给予糖尿病小鼠模型硫氢化钠(外源性硫化氢供体)治疗后，可改善小鼠的血糖、血脂水平，减少p38丝裂原活化蛋白激酶、TGF-β1及Ⅰ型胶原蛋白表达，使心肌间质胶原纤维明显减少，具有抑制糖尿病小鼠MF的作用。肖婷等[25]研究发现，硫化氢通过下调TGF-β1和结缔组织生长因子蛋白的表达水平，抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达，改善糖尿病大鼠心肌胶原重构。

1.5自噬自噬是一种高度保守的生理代谢途径，双层膜囊泡将其内容物运送到溶酶体进行降解[26]。也是细胞进行自体清除的重要方式，在MF发生、发展中发挥重要作用。自噬的作用有双重特性，低水平的自噬能降解并清除受损变性的蛋白质、细胞器等一些生物大分子成分，为细胞修复、重建及再生提供原料，实现细胞内蛋白质和细胞器再循环及细胞内环境的稳定，维持细胞正常的生理代谢及生理功能[27-28]。自噬还可通过促进血管生成及分解细胞器上的膜脂质为线粒体呼吸作用提供能量，以保护心肌细胞。在心肌缺血和MI时激活自噬就可起到保护作用；但是强烈或持久的自噬则会过度消耗必需蛋白质和正常细胞器，不利于细胞内环境的稳定，加重了细胞损害，自噬可加重心力衰竭和缺血再灌注损伤患者心肌细胞的损伤程度[29]。因此，可通过对自噬程度的干预来调节MF程度，这有望成为改善MF及心功能的作用靶点。

2 MF对心脏的不良影响

CF占构成心脏细胞总数的60%～70%，CF包绕着心肌细胞并与ECM相连接。它担负着调控合成、分泌多种细胞因子、ECM代谢、介导心肌机械/电信号传导及血管新生等过程，在维持心脏正常生理功能及心室重构过程中发挥着重要作用。在病理因素刺激下，CF会发生表型转化，活化为心脏CMF。CMF促进ECM合成及MMP表达，CMF还分泌大量的细胞因子和生长因子，作用于心肌组织中的各种靶细胞，促进心室重构[30]。CF生物学性状和功能的改变对受损心肌组织的修复和心功能的维持有帮助，但其长期效应则导致心肌僵硬度逐步增加，心肌顺应性降低，心室收缩及舒张功能减退，冠状动脉储备能力下降，并最终导致心力衰竭[31]，严重影响患者的生存质量。同时，可使心肌细胞间距增大，阻碍生物电信号的正常传导，心肌细胞异质性增加，诱发恶性心律失常甚至猝死[32]。因此，缓解MF，遏制心室重塑的进程，在MI后心力衰竭的治疗中尤为重要。

3 MI后MF的治疗

3.1羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(humanhydroxymethylglutarylCoA，HMG-CoA)抑制剂HMG-CoA抑制剂(他汀类药物)除了具有调节血脂作用外，还具有心血管保护作用，如抗炎、抗血小板聚集、抗血栓形成及稳定斑块等。有研究显示，阿托伐他汀可逆转糖尿病心肌病大鼠心肌组织赖氨酰氧化酶的表达，进而调控MMP-2及NF-κB的表达，可直接抑制CF分化、CMFs的增殖和迁移，具有抗MF的作用[33]。陆芳等[34]在治疗急性冠状动脉综合征患者中发现，辛伐他汀、阿托伐他汀均可有效地降低患者血脂和炎症反应程度，改善患者心室重构及心肌功能。

3.2血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI) ACEI可预防和逆转高血压MF，可能机制为降低循环和心肌局部的AngⅡ水平，减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽的含量，抑制内皮素产生和释放，促进NO的合成和分泌。杨玉[35]研究发现，培哚普利可降低高血压大鼠左心室质量及心质量指数，改善心肌重构；刘会等[36]研究发现，培哚普利可部分通过抑制炎症反应而减轻高盐诱导的左心室重构。

3.3血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptorblockers，ARB) ARB类药物可通过阻断AngⅡ与AT1受体结合，降低心肌AngⅡ水平及AT1受体的亲和力，阻断AngⅡ的致病作用，抑制炎性因子表达，改善血管内皮功能，从而逆转左心室肥厚，改善心功能[37]。研究显示，氯沙坦可以降低原发性高血压患者体内炎性因子(超敏C反应蛋白，白细胞介素-6)水平，降低血浆内皮素-1水平，升高NO水平及肱动脉内皮舒张功能[38]；氯沙坦治疗高血压心肌肥厚患者3 a，可逆转心肌肥厚，改善左心室舒张功能，提高左心室射血分数[39]。

3.4醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂能有效抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达，缓解高血压引起的MF，改善心室重构[40]；研究显示，依普利酮通过抑制TGF-β1表达，可抑制AMI大鼠的MF；依普利酮通过促进心肌组织中的骨形态发生蛋白7、Smad2表达，可抑制自发性高血压大鼠MF，并可以改善高血压引起的心肌重构[41]。

3.5吡非尼酮(pirfenidone，PFD) PFD是一种新型多效性吡啶化合物，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用[42]。PFD能通过抑制TGF-β1诱导的大鼠心脏CMFs增殖和胶原蛋白合成，逆转心室重构进程，改善左心室功能[43]；还能通过抑制TGF-β1诱导的血浆还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4表达发挥抗肺组织纤维增生作用[44]。

3.6中药中药在治疗MF方面也具有独特的疗效。研究显示，芪苈强心胶囊能够降低MI大鼠MF程度，改善心脏功能，其作用机制可能与调控 TGF-β1/Smad3信号通路相关蛋白有关[45]；麝香酮通过抗炎、抗纤维化、抗凋亡能改善心肌重构和心功能，增强MI小鼠的运动耐力[46]；芪参益气滴丸通过TGF-β1/Smads信号通路降低MF程度，抑制心室重构；通过减少胞质型磷脂酶A2来抑制炎性因子释放，减轻炎症反应；并通过上调Bcl-2基因、下调Bax的表达来抑制细胞凋亡，减轻心肌损伤[47]；以益气活血立法的黄芪保心汤具有良好的抗心力衰竭作用，其作用机制可能与增强心肌收缩力、抗纤维化、抑制心肌细胞的坏死和凋亡有关[48]。

4 展望

目前，虽然对MI后MF细胞因子及分子机制的研究很多，但是参与MI后MF发生、发展过程中的各细胞因子及信号通路之间相互作用尚不明确，需要进一步探讨。防止与逆转MF已是目前MI后治疗的重要目的之一。近年来，针对MF的治疗新靶点不断出现，给临床治疗开辟了新的思路。鉴于TGF-β1信号通路在MF发病机制中的核心作用，目前，研究者期望通过干扰这一途径，来达到抗纤维化的作用。针对MF的非药物治疗也开展了研究，如郑晓新等[49]研究发现，去肾交感神经术能抑制MI大鼠MF并改善心肌重构，提高左心室收缩功能，其作用机制除了直接抑制交感神经兴奋和循环RAAS系统激活外，可能与其能局部下调心肌TGF-β1的表达进而减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白沉积有关，为未来通过微创手术改善心室重构并改善MI患者预后提供了依据。miR在心脏的重塑过程中扮演了重要角色，目前，已有许多研究发现miRNA 的异常表达(上调或下调)是介导心肌重构的关键环节之一，这提示在MI治疗中以miR为靶点将可能成为新的治疗切入点。在机体内给予人工合成的miR类似物或寡核苷酸抑制剂可以人为控制miR的表达水平，因此，将来通过人工调控miR可能会调控MF进展。依据此论点，相信以miR为治疗靶点的新方案会给MF的防治开辟新的途径。

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