解读指南，更好地治疗乙型肝炎

王德扬

自2005年颁布首部《慢性乙型肝炎防治指南》，我国正式启动以抗病毒治疗作为关键的乙型肝炎（乙肝）规范化治疗。随着新的抗病毒药物不断问世，基础、临床研究的广泛开展以及临床实践中积累的丰富经验，使得过去长期被认为是“难治”疾病的乙肝，较快变成为“可治”的疾病，甚至可望达到实现“临床治愈”的目标。2015年，我国第3版《慢性乙型肝炎防治指南》隆重推出；同年，世界卫生组织（WHO）颁布首部乙肝防治指南；接着，美国（2016）也颁布了新的治疗指南；2017年，又有欧洲版指南出炉；2018年，美国推出了指南补充版。这些权威指南，囊括了全球乙肝治疗进展的主要成果和经验，对当今如何更好治疗乙肝具有重要指导作用。笔者结合个人学习体会和临床实践对如何治疗乙肝进行了总结，主要供基层医生参考，现报道如下。

1 初治方案的选择

治疗乙肝的药物有干扰素类[普通干扰素（IFN）与聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）]和核苷（酸）类似物（NAs）[拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）]。2018年美国指南补充版明确指出TAF的抗病毒疗效与TDF相似，但应用TAF时的骨骼和肾脏异常率低于TDF，故比TDF更为安全。可惜该药还未进入国内应用，且价格非常昂贵。除TAF外，上述药物都在不同时期的乙肝治疗中发挥过积极作用。但基于疗效、安全性和可行性，目前所有指南都一致推荐或优先推荐ETV、TDF、PEGIFN作为一线治疗的选择药物；原则上或明确指出不再推荐LAM、ADV、LdT和普通IFN用于初治患者。

不论是HBeAg阳性或阴性的慢性乙肝（CHB），均可根据患者的情况和意愿，从上述3种一线治疗药物中选用最适合治疗的药物。笔者建议：对于年轻的HBeAg阳性CHB患者，如果是初次发病，病情不重（中、轻度），特别是有生育计划的女性，在经过3～ 6个月观察排除自发性 HBeAg血清学转换（HBeAg消失、抗HBe转阳性）可能，以及除外干扰素禁忌证的情况下，最好首选PEG-IFN作一次有限疗程（一般是48周）治疗，以争取有更多机会获得“满意的治疗终点”（HBVDNA持续抑制、HBeAg血清学转換、肝功能复常），甚至“理想的治疗终点”（上述三项基础上再加上 HBsAg消失和/或抗 HBs转阳性）。但是PEG-IFN价格相对较贵，需要注射给药，又常会出现一些不良反应，患者甚至难以忍受或影响工作和生活。鉴于PEG-IFN这些不利因素，绝大多数成年 CHB和乙肝肝硬化患者均更适合选用ETV或TDV，这两种药都具有强效、低耐药的特点，有利于长期安全治疗，并且一般均可获得持久的病毒抑制，实现最基本、最主要的治疗终点（HBVDNA持续测不到，肝功能复常），从而有效控制或阻止疾病进展，长期确保生活质量和维持日常工作。依从性好、病毒持久彻底抑制并经足够疗程治疗的患者，也有较多机会进一步实现“满意的治疗终点”以及部分实现“理想的治疗终点”。

2 经治患者的新方案

我国全面启动乙肝现代规范治疗已有十余年的历程。现有的CHB患者中，有部分是曾经接受过抗病毒治疗（包括正规治疗后停药及患者因为种种原因擅自停药），或更多是正在接受抗病毒治疗，其中多数（特别是疗程较长的）患者一直沿用着LAM+ADV的联合治疗（多因LAM耐药或LAM疗效欠佳，也有因ADV疗效欠佳），甚至极少数至今仍然单用LAM或ADV；主要原因有：我国TDF最近才降价并进入医保报销范围；ETV也相对偏贵，且农村难以继续配药。现在除TAF外，所有被正式批准的乙肝抗病毒药物均被列为医保乙类药物，且同类药物有的已国产化，使得较多患者不再考虑价格而更加注重疗效与安全。这些患者的治疗方案是否需要调整？如何调整？何时调整？国内外相关指南只指明了方向和思路，未直接提及解决方案。

笔者认为有必要为这一大批患者制订从实际出发的个体化调整方案，以达到患者利益的最大化。首先需要对患者过去的治疗（药物、疗程、疗效、不良反应等）和目前患者的情况（年龄、相关疾病、肝肾功能等）作一次全面评估，然后尊重患者意愿分别给出具体方案：（1）现用LAM+ADV联合治疗，原则上均可换成单一的TDF继续长期治疗。这种替换，不仅疗效不会受影响，或能更有效持久抑制病毒（HBVDNA测不到或达到最低浓度），又可减少对肾脏功能的潜在影响，并具有合适性价比。笔者已为多位患者成功实施了这种安全过渡，结果满意。（2）现用LAM单药治疗的，笔者所见的太多是疗程已在5～10年以上并显著受益（病毒持续抑制、病情稳定或逆转）的老患者，虽然已过了耐药高发期，但仍有发生耐药风险，换成TDF可更放心长期安全治疗。如患者暂不愿意换药，且依从性好，则可继续观察。近期初治单用LAM已明显减少，但仍屡有所见，主要来自非专业医疗机构首诊患者，如疗程在3个月之内，应及时改换为TDF或ETV；疗程超过6个月的，潜在耐药风险增加，仅宜改为TDF而不是ETV。

3 新联合治疗的应用

本文所指的“新联合治疗”仅限于新推荐的上述3种一线乙肝抗病毒治疗药物之间的联合用药。因为在此前的抗病毒治疗时期，LAM+ADM的联合治疗曾被认为是“黄金搭档”而作为主导方案推出，并确实在应对和预防耐药方面发挥过重大作用。而目前推荐的是不耐药的PEG-IFN及强效、低耐药NA，是否还需要所谓“强强联合”，包括两种NA药物联治以及PEG-IFN与NA的联治？近年来，国内外相关报道结果很不一致。特别是PEG-INF与NA的联合，从理论上似乎是可以优势互补，故更被国内一些专家所推崇。但美国指南则明确表明：PEG-INF联合NA，不能获得更高的停药后血清学或病毒学应答，故不推荐此治疗方案。2017年欧洲版指南认为：NA+NA联合治疗对基线HBVDNA高载量HBeAg阳性CHB患者具有更高的HBVDNA完全抑制率，但未能增加HBsAg的动态清除。NA治疗HBeAg阴性CHB，加用PEG-IFN可促进HBsAg清除的动力学过程；但仅有极少数可清除HBsAg，指出NA基础上应用PEG-IFN治疗，治疗费用增加，不良反应较多；因此，应根据患者的具体情况充分权衡利弊。

4 疗程与停药

如选用PEG-INF治疗，原则上建议48周的疗程，临床称之为“有限疗程”。一般到疗程结束才停药。但在治疗初期的头3个月，如HBVDNA检测无下降趋势，可视为初治无效（医学上称为原发无应答），宜早期停药，改用NA长期治疗。后者期限不定，综合相关指南建议及作者临床经验，乙肝肝硬化患者原则上需要终生治疗。HBeAg阴性CHB患者要求达到上述“理想终点”；HBeAg阳性CHB患者可有两种停药方案，一种是达到上述“满意终点”后再巩固治疗至少1年，且总疗程要在2年以上，可考虑试停药观察，但复发率较高；另一种是在达到“满意终点”后继续治疗，直至进一步达到“理想终点”。

国内外多数专家对乙肝治疗的前景充满信心，因为实践已充分证明，通过不断优化乙肝规范治疗，乙肝走向“临床治愈”的机会已显著增加；未来5～10年还可能出现重大突破，或许最终能像丙肝一样可以治愈。