老年非酒精性脂肪性肝病患者血25-羟维生素D水平与肝纤维化的相关性

周连卉

(天津医科大学总医院滨海医院保健医疗科，天津 300480)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征，肝组织学改变与酒精性肝病相类似，可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至并发肝细胞癌(HCC)，而肝纤维化是其进展为肝硬化的必经病理过程，是可逆的[1]。NAFLD 起病隐匿，已成为我国最常见的肝脏疾病[2]。据流行病学调查显示:中国NAFLD的发病率约占15%[3]。NAFLD与肥胖、静坐生活方式、脂质代谢紊乱、高血压及糖代谢异常等有密切的关系。NAFLD患者的脂肪在内脏沉积增加，导致脂肪组织功能失调及脂毒性增加，可能导致胰岛素抵抗(IR)及β细胞功能失调。长期高胰岛素血症本身可导致肝脏脂肪变性和外周组织胰岛素抵抗。有研究表明，98% 的 NAFLD 患者存在IR，而且肝脏IR早于外周IR[4]。NAFLD是IR和代谢综合征(MS)在肝脏的表现。而老年人基础疾病多，由于活动少、消耗减少、代谢减慢，其发病率更高；同时高龄是NAFLD患者肝纤维化水平的独立预测因子，其发病率逐年升高，已成为引起老年人慢性肝脏损害的主要病因之一[5]。2017年中国调查结果显示，60岁及以上人群NAFLD的检出率高达22.22%[6]。有研究显示，2001年～2020年是中国快速进入人口老龄化的时期[7]。随着老龄人口的增加，肝脏的疾病谱也在发生着很大的变化，特别是与MS相关的NAFLD尤为常见。NAFLD的存在和进展不仅导致肝脏功能低下，而且还是肝外疾病 (心血管疾病、恶性肿瘤等)的主要原因。因此充分认识老化肝脏的形态结构和功能特点及体弱、营养不良和运动受限的特点，对NAFLD的老年患者进行肝纤维化动态监测，了解其肝纤维化程度，对防止其向脂肪性肝硬化发展具有重要意义。而维生素D(vitaminD，Vit D)作为一种人体必需的脂溶性甾醇类衍生物，除在钙和磷的代谢调节中起重要作用外，还与多种疾病如自身免疫性疾病、心血管疾病及肿瘤相关，此外，也与肥胖、炎性反应和胰岛素抵抗有关。多项研究结果表明，Vit D与非酒精性脂肪性肝病的发病机制及治疗效果存在相关性[8]。

1 老化肝脏的形态结构特点

人衰老后体内脂肪量增加，水分减少，肝脏血流量减少，肝细胞数量锐减，肝脏趋向硬变，肝质量减轻，主要原因是血流减少和营养不良。老年人的营养不良状态往往加重器官重量的下降，其心、肝、肾的实质细胞减少，细胞内糖原成分减少，间质内脂肪组织体积也下降，但肝细胞内脂滴明显增加，所以营养不良是NAFLD发生的一重要因素。 肝细胞虽然数量减少，但体积却增大，机体老化后线粒体结构和功能发生失代偿，出现功能障碍，减少ATP合成，进而影响那些依赖氧化代谢提供能量来源的脏器功能，导致线粒体DNA的氧化损伤，即氧化应激衰老[9]。 随着增龄，肝功能呈下降趋势，特别是白蛋白浓度下降明显，而胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇和胆红素均随年龄而升高，丙氨酸氨基转移酶(ALT)可能随增龄而下降[10]。

2 老年NAFLD的代谢特点

高龄患者NAFLD的发生与老化肝脏生理形态学变化相关外，还有脂质代谢紊乱的参与、肝细胞损伤及炎性反应的敏感性增加有关。脂肪细胞中的脂肪酸结合蛋白(Adipocyte-fatty acid binding protein，A-FABP)可以引发代谢性炎性反应。研究表明[11]，65岁以上老年人血清A-FABP与体脂率、总胆固醇、血清三酰甘油呈正相关，与肝脂肪化负相关。研究证实，IR通过脂解作用和高胰岛素血症导致肝细胞内脂肪堆积、向心性肥胖，与糖尿病及冠心病密切相关。内脏脂肪分解释放大量的游离脂肪酸，通过门静脉直接进入肝脏，是导致脂肪肝和肝内IR的重要原因。而MS是超重、高血糖、高血压、血脂代谢异常等多种代谢成分异常聚集的病理状态，可增加糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的发生。 横断面研究[12]显示，NAFLD与IR密切相关，这种相关性独立于体重指数(BMI)、脂肪分布和糖耐量异常人群，因此，NAFLD是MS的重要内容之一，且两者之间存在着共同的患病学基础。相比年轻群体，老年群体的肌肉糖原合成下降45%，老化后骨骼肌严重的IR，也促进了NAFLD发生进展。

3 老年NAFLD的发生进展

Noureddin等进行的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)临床研究网络研究中，基于肝脏组织学数据，横断面分析65岁以上NAFLD一年肝病的进展，结果显示，相比于非老年NAFLD患者，晚期纤维化发病率(25%比44%，P=0.002)较高[13]，而且常伴随有特征性的严重肝脏病理学改变，如气球样变性、嗜酸体、巨大线粒体和Mallory小体等。 NAFLD相关的HCC可能发生在非肝硬化患者，仍以增龄、2型糖尿病和肝硬化为高危因素，及时监测和有效的治疗被视为对改善老年患者生存率有重要意义。

4 Vit D的概述

4.1Vit D的合成与来源：Vit D是类固醇衍生物， 属脂溶性维生素。外源性Vit D主要来源于食物中的麦角固醇，在胆汁的协助下，与脂肪一起在空肠及回肠处吸收，吸收的维生素D与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输。其次，Vit D主要来源于皮肤内7-脱氢胆固醇经光合作用形成Vit D3原，同时靠温度在体内转化为Vit D。两种途径来源的Vit D，由Vit D结合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)首先运送至肝脏，在胆钙化醇-25-羟化酶催化下形成25-羟Vit D[25(OH)D3]，Vit D3由此在肝内保存；当人体需要维生素D时，再由肝脏输送出来，并在甲状腺激素的控制下，在肾脏进一步羟化为1，25-二羟Vit D[1，25(OH)2D]， 这是一种有活性的激素形式，直接受血清中钙磷浓度的调节， 其形成后进入血液并广泛分布于肠壁、肝、肾、肾上腺、脾、胆囊和血清等组织中。其中血清25(OH)D，为体内主要储存形式，也是血液中Vit D的主要运输形式，因其具有循环浓度高、半衰期长的特点，目前临床上已普遍接受血清25(OH)D作为评价体内Vit D水平的最佳指标[14]。

4.2Vit D的作用：Vit D是人体必需的微量元素之一，与骨代谢、脂肪代谢都有密切关系,主要参与血钙及骨骼稳态的调节。它被用来防治儿童的佝偻病、成人的软骨症及关节痛等。近年来，Vit D的骨骼外作用越发受到重视。据报道[15]，维生素D以直接或间接的形式控制了人体近200个基因，这些基因调节血管生成，细胞凋亡、生长、增殖和分化。 在心血管系统中，Vit D可通过维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)直接作用于血管平滑肌或心肌，或是通过减少脂质在肠道吸收及清除，从而增加钙吸收的间接方式，以此影响心肌梗死或高血压事件。Keating等有关Vit D在过敏性疾病中的作用研究表明，Vit D可增加辅助性T淋巴细胞(T helper cell，TH)、白细胞介素(interleukin，IL)-13的表达， 减少IL-9、IL-5和IL-8的生成，使干扰素调节因子4表达下调，从而减少炎性细胞因子的产生[16]；Camu等认为Vit D是一种神经类固醇激素，对神经系统发育、神经递质、神经免疫调控、保护损伤的神经细胞等方面均可发挥重要作用， 而且这种作用是终身的[17]。此外，还有报道Vit D在肿瘤的防治方面具有其独特性作用，如肝癌、白血病、胃癌、乳腺癌、 肺癌、结直肠癌等，Vit D对调节细胞繁殖起到关键作用，癌症患者体内则缺乏这种调控机制。

5 NAFLD患者Vit D缺乏现状

美国医学研究所最近给出Vit D缺乏分类标准：25(OH)D≤50 nmol/L为Vit D缺乏，25(OH)D>50 nmol/L为Vit D不缺乏[18-19]。Vit D缺乏在慢性肝病患者中普遍存在，至少三分之一的患者存在严重Vit D缺乏，在非胆汁淤积性肝病患者中Vit D缺乏症也是很常见。流行病学研究报道称Vit D不足或缺乏存在于全球约10亿人口中，因此笔者推测，NAFLD可能存在Vit D缺乏。Targher等在60例NAFLD患者以及60名健康人的对照研究中，发现NAFLD患者的Vit D水平显著低于正常人[(51.0±22)nmol/L vs(74.5±15)nmol/L，P<0.001)][20]。一项相关研究表明，NAFLD患者中25(OH)D水平低于健康者，且低水平25(OH)D的NAFLD发病率为高水平的3倍[21]。国内研究发现，我国高龄老年人Vit D缺乏率为90.4%[22]，考虑可能与其户外活动受太阳照射时间减少，肝肾功能生理性减退及消化道对于营养吸收较差有关。此外，体脂随年龄增加使肥胖者脂溶性维生素D分布容积增加、生物活性下降，也导致VD水平下降。

6 NAFLD肝纤维化患者Vit D缺乏的原因与机制

多项研究[23]结果表明Vit D与NAFLD的发病机制及治疗效果存在相关性。Targher等第一个研究了经肝组织活检诊断的NAFLD与Vit D水平相关，与对照组相比，25(OH)D浓度在NAFLD组明显降低[24]。Eliades等和Kasapoglu等研究发现，NAFLD组25(OH)D水平明显低于无NAFLD组[25-26]。分析可能与以下机制有关： Zhou等建立了Vit D减少游离脂肪酸所致胰岛素抵抗的实验模型，证明胰岛素抵抗是导致NAFLD的最主要危险因素[27]。机体大多数组织和细胞都含有维生素D受体，包括胰岛细胞在内的许多组织和细胞可将维生素 D在局部转化为25-羟Vit D和1,25-二羟维生素D。VDR是介导l，25(OH)2D3发挥生物学效应的核内生物大分子，它表达于肝脏，其表达与NAFLD 肝组织病理学的严重程度呈负相关。从动物实验中[28]了解到，VDR对肝脏纤维化至关重要。Vit D缺乏或不足还可能通过炎性反应介导的途径,进一步加剧NAFLD的发生。因此推测维生素D是具有影响代谢作用的激素前体，其不仅具有经典的调节钙磷代谢的重要作用,还在抗炎、抗感染和免疫调节等方面发挥作用，通过调节免疫/炎性反应系统贯穿NAFLD的始终。

7 老年NAFLD肝纤维化患者与Vit D缺乏的相关性

近年来，多项研究[29]通过肝脏活检金标准证实了Vit D与NAFLD及其组织学严重程度的相关性，发现NAFLD患者血清25(OH)D较对照组更低,低Vit D水平可以作为独立因素加重非酒精性脂肪性肝病的脂肪变性、组织炎性反应以及纤维化的程度，可预测NAFLD的组织学严重程度。Foroughi等研究发现,补充Vit D治疗可降低NAFLD患者HOMA，认为补充Vit D能减轻NAFLD患者胰岛素抵抗程度，从而减轻患者肝纤维化进程[30]，提示在肝脏疾病患者中使用Vit D治疗有抗纤维化作用[31]。高龄是NAFLD患者肝纤维化水平的独立预测因子，其发病率逐年升高。随着老龄人口的增加，与MS相关的NAFLD尤为常见。因此，对于老年NAFLD患者应积极监测血清Vit D水平，开始并坚持补充Vit D治疗，尽力减少肝脏纤维化的发生及发展。

综上所述,血清25(OH)D水平是NAFLD发生并促进肝纤维化进展的重要影响因素。老年NAFLD伴发25(OH)D缺乏或不足患者，需要密切监测，合理补充Vit D可能会有所获益。