精神分裂症前驱期危险因素综述*

胡喜娥 王超贤 朱 婷 吴雅静 李红政 王秀超 汤 泉 刘旭峰 武圣君

精神分裂症（schizophrenia）是一组病因未明的疾病，起病往往较为缓慢且病程迁延不愈，临床可表现为思维、认知、情感、行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。流行病学研究显示，全球约有0.5%～0.8%的人口患有该组疾病［1］。研究发现，约70%～100%的精神分裂症患者在发病前有一较长前驱期（prodromal stage）［2］，表现出偏离正常范围的思维、情感和认知等症状，持续时间大约为5～6年［3］。临床将处于此阶段的人群称为 “超高危人群（ultra-highrisk for psychosis，UHR）”［4］。了解精神分裂症前驱期危险因素有助于指导临床进行早期鉴别诊断和及时干预，对于减缓精神分裂症的进展具有重要意义。目前，精神分裂症前驱期的病因和发病机制处于研究阶段，尚未形成明确结论，但许多学者对其从不同角度进行了多方面重要探索。本文现将相关研究结果总结如下。

1 神经生物学因素

1.1 分子生物学 精神分裂症的发生是在环境因素影响下，由多个基因相互协同作用的结果［5］。遗传流行病学研究表明，精神分裂症在一般人群中的终生患病风险为l%，在精神分裂症生物学亲属中患病风险明显升高，遗传度约80%～85%［6］。从家庭研究、双胞胎研究、收养研究和使用基因图谱技术的研究表明，遗传在决定个体精神分裂症的脆弱性中起着重要作用［7］。

精神分裂症易感基因的研究策略主要有候选基因研究及全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）。目前，在遗传学水平对精神分裂症的研究取得显著进展，一些染色体区域上与精神分裂症相关联的候选基因已逐渐被发现，如：DDR1、DDR2、DTNBP1、NRG1、COMT及 DISC1［8，9］等。这些候选基因分别在不同人群中得到体现，它们大多参与突触信号传递，分别从不同角度对突触产生一定影响，从而使相关信号传导通路出现异常而导致精神分裂症的产生。

GWAS确定了100多个不同的基因位点［10］。精神分裂症风险基因包括MicroRNA137（miR-137），锌指蛋白804a（zinc-finger protein 804A，ZNF804A），L型钙离子通道 α1C亚基（calcium channel voltagedependent L type，alpha1C subunit gene，CACNA1C）及锚蛋白重复序列 3（Ankyrin repeat 3，Ank3）等［11～13］。这些风险基因大多参与神经生长、突触发育、信号转导以及树突蛋白合成、轴突导向和神经元塑形等过程。其异常表达及调控可导致神经结构和功能异常，从而使思维、认知、情感等功能发生损害。近年来，GWAS确定了11个罕见的、复发性高的拷贝数变异位点（copy number variants，CNVs），其赋予精神分裂症较高风险［15］。最近的 GWAS［11］发现编码谷氨酸受体基因及多巴胺D2受体（DRD2）基因发生突变，后者编码抗精神病药物的主要靶点，提示谷氨酸功能紊乱与多巴胺信号异常之间的关系可能会导致精神分裂症认知缺陷［15］。此外，研究发现主要组织相容性复合体（MHC）基因的多个变异与精神分裂症高度相关，且在获得性免疫中发挥作用［10］。总之，以上基因出现异常表达和调控可导致相关功能发生障碍，可能在一定程度上预示着精神分裂症由前驱期到发病期的进展程度，但具体机理学术界尚未形成一致定论，等待进一步深入研究。

1.2 脑形态与功能学 随着医学影像技术的快速发展，用脑成像技术研究临床疾病的病理生理机制成为近几十年来的一大热点。神经影像学研究表明精神疾病可导致脑区结构和功能改变，如脑灰质体积减少、侧脑室增大、海马旁回及与发育有关的颞叶发生改变［16～18］等。研究发现精神分裂症患者大脑结构发生改变，包括脑室扩大（主要包括侧脑室和第三脑室）、广泛脑区灰质及白质结构存在异常［19］等。精神分裂症的灰质结构异常区域包括：增加的区域有左侧顶叶、左侧旁中央小叶；减少的区域有左颞上回、左侧海马、左侧缘上回、右侧前扣带、右侧旁扣带回、右侧脑岛、右直回［20］。精神分裂症患者存在全脑区内白质结构异常：包括胼胝体、弓形束、带状束和小脑脚等，这些与精神分裂症有关脑功能网络的组成部分普遍表现出白质纤维束的不完整性［21］。

UHR的大脑结构与正常人相比出现了不同程度的改变。大量神经影像学研究表明，UHR的一些大脑区域结构出现异常，如额叶和颞叶皮层、前扣带皮层以及颞上回等［22～24］。这些脑区的改变可能对精神分裂症的进展起到决定性作用。在一项包含701名健康对照组与896例UHR的Meta分析［25］中证实，后者的右上颞叶、左楔前叶、左中前脑回、右中前脑、双侧海马回和双侧前扣带回区域内灰质体积存在不同程度地缩小；在后续转化为精神分裂症的UHR与自身基线相比在右前额叶、右上颞叶、下额叶区域灰质体积缩小。在另外一项基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）研究［26］中，将被试者分为三个组：UHR组（包括遗传风险亚组与轻微症状亚组）、首发精神分裂症组和健康对照组。与健康对照组相比，UHR组在左额叶、右侧中／上部颞叶和右中央后皮质灰质减少，而左颞集群包括颞极和梭状皮层和右梭形皮质集群这些区域灰质增加；比较两个UHR亚组与首发精神分裂症组发现：遗传风险亚组较轻微症状亚组的脑区结构更接近首发精神分裂症组。此外，分别对精神病超高危人群、已确诊的精神分裂症患者及健康对照组进行第二代［11C］PBR28 PET扫描，结果发现小胶质细胞活性在精神分裂症组和亚临床症状精神病超高危人群中升高，且与危险症状严重程度相关；这表明炎症可能是导致精神分裂症风险增加的重要因素［27］。上述影像学的研究结果提示，精神分裂症是脑变性疾病，其变性是多元化的因素，且与遗传密切相关；脑区结构发生改变是影响精神分裂症前驱期的重要危险因素。

2 社会与环境因素

2.1 家庭环境 家庭环境是精神分裂症发生、发展过程中重要影响因素之一［28］。研究显示，精神分裂症患者家庭成员之间缺乏亲情、情感表达低下、缺乏组织性且矛盾较多［29］；前驱期青少年家庭凝聚力较低、沟通较少及家庭冲突较多［30］。家庭研究发现应激源如创伤性生活事件或歧视性经历与精神病有关［31］；创伤后的生活经历可导致情绪紊乱、认知或行为紊乱，增加了患精神病的风险［32］。当家庭环境发生波动，更多的应力效应可引发UHR向精神分裂症转化。

2.2 社会环境 社会人口统计和心理障碍的患病率有明显相关性。社会经济因素、第一代和第二代移民地位以及童年创伤事件发生等是精神分裂症的重要风险因素，在其发病中发挥重要作用［33～35］。研究表明，UHR普遍较为孤独，亲密朋友较少，社会支持度低，社交网络狭窄，社会关系质量差［36］。UHR的社会功能和社会支持水平与其一般功能和幸福感有关，个人社会关系运作越差，症状越严重［37］。UHR更容易发展不良的社会关系或经历缺乏社会支持的负面影响事件。一些研究发现，社交障碍是精神病的一项重要预测指标［38］。

3 心理学因素

3.1 症状学 精神分裂症前驱期症状是在阳性精神病性症状出现以前具有的表现，主要包括：以轻微精神活动亢进为主的阳性症状表现和以情感衰退淡漠为主的阴性症状表现。研究证实，古怪的信念与奇幻的思维是未来转化的显著预测因子［39］。因此，UHR具有的表现可作为疾病预警因素，对精神分裂症具有一定预测意义。

UHR大多会经历几个不同的进展阶段［40］。精神分裂症前驱期阶段早期以比较微弱的自我体验损害为特征，主要包括自我感知、压力耐受、思维组织以及非言语交流的障碍，这些障碍一般很难被别人察觉。前驱阶段中期会出现逐渐明显的分裂性阴性症状，包括社会认知、情感表达能力下降、刻板或简单思维、古怪行为表现及个人卫生变差。这些阴性症状可能反映了处于演变过程中的神经生物学异常。前驱阶段后期以更大范围且逐渐加重的阳性症状为特点，主要包括低于精神病水平的不寻常思维内容或妄想观念、多疑或偏执、夸大观念、知觉异常或幻觉以及言语紊乱。阳性症状对疾病的发生有着较高的预示意义，也是目前判断前驱阶段的主要指标。但不少研究者指出，阳性症状是前驱阶段中较晚才出现的表现，在此之前，疾病已经历一段时期的发展过程。前驱期的功能受损第一次出现时会伴有较重的阴性症状，阴性症状是过渡到精神病的危险因素［39，41，42］。

3.2 行为学 大量研究表明，UHR在首次精神病发作前就已存在广泛的神经认知功能障碍和运动功能障碍。

神经认知功能障碍表现为基本认知功能障碍和社会认知功能障碍。基本认知功能发生障碍的领域包括言语流畅性、视觉记忆、言语记忆、信息处理速度、注意、执行功能等。UHR在这些领域受损的严重程度高于健康对照而低于首发精神分裂症患者。这表明神经认知功能障碍可能贯穿疾病发展的整个过程，是一种进行性的损害。Frommann I等［43］的研究显示前驱期阶段后期的患者所有神经认知领域（记忆／学习、执行控制／加工速度和工作记忆）均有受损表现，其中记忆受损最严重；前驱期阶段早期的患者此缺陷不太明显，其中在执行控制／加工速度领域存在特定缺陷。

社会认知心理评估（Social Cognition Psychometric Evaluation，SCOPE）确定社会认知的四大领域有：（1）心智理论：对自己与他人信念和意图的认知能力；（2）情绪感知：从面部表情或声音变化中了解到其他人的感受以及用它们来指导行为的能力；（3）社会认知：判断和察觉发生在社交场合中规则的能力；（4）归因方式：偏差，指个人将事件归因于自己、他人或环境的倾向。Meta分析研究［44］发现UHR社会认知的以上所有领域都有受损。

此外，Gschwandtner U等［45］研究发现，UHR的威斯康星卡片分类测验的持续错误数、汉诺塔测验的完成时间、TAP成套测验的工作记忆反应时间和遗漏数、持续作业测验的反应时间均与正常对照组有明显差异，而且在灵敏性、手指／腕、手／臂的速度也有明显的差异；表明超高危人群运动功能方面也存在障碍。

4 讨论

目前，国内外已开展了大量关于精神分裂症发病机制的研究，但很少有人直接研究精神分裂症前驱期的危险因素，这可能与前驱期筛查手段不够完善及临床实际工作中应用较少等因素有关。近年来在医学领域越来越强调疾病预防的重要性，对精神分裂症前驱期危险因素的研究有助于指导临床对该组疾病进行早期筛查、鉴别诊断和及时干预，从而达到预防精神分裂症的目的。在基因方面，诸多研究者进行了有益的探索，发现了许多高危基因，但是结果不尽一致。这与精神分裂症的临床分型、调查样本量、基因多态性及遗传异质性等因素密切相关。近年来影像学的快速发展使人们能够通过各种不同的成像方式从多个侧面来认识精神分裂症前驱期脑区结构及功能的变化，但目前对于脑区结构改变的具体机制尚未充分明确。环境在精神分裂症前驱期进展过程中发挥重要作用，提示在未来临床工作中需更加重视家庭及社会环境因素对该组疾病的影响，可以考虑作为早期筛查的一项参考标准。症状和行为可作为精神分裂症前驱期判定指标和预测因子，其中对阴性症状的研究在精神分裂症前驱期早期更具意义，但由于阴性症状本身常常较为隐匿、表现细微，所以易被忽视，提示在临床工作中对阴性症状的评估值得引起重视。

因此，在后续研究中需进一步提高样本量、更合理地控制相关变量，进一步探索精神分裂症前驱期的危险因素，为建立更为全面、可靠的前驱阶段筛查指标提供理论依据。

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