TPH2基因rs4570625位点与抑郁症及影像学研究进展*

平亮亮 程宇琪 许秀峰

抑郁症（major depressive disorder，MDD）是一种以情绪低落、兴趣减退、内疚感或自我评价降低、睡眠不足或食欲不振、疲劳感和注意力下降等临床表现为特征的慢性情感性精神障碍，具有高度异质性。抑郁症可能持续或复发，严重损害个人工作、学习或者日常生活的能力，严重情况下可导致自杀。根据世界卫生组织（WHO）最新统计，2005～2015年间抑郁症患者数量增加了18.4%，截止2015年，全球范围内约有4.4%的人罹患抑郁症，数量已达3.22亿人，女性（5.1%）较男性（3.6%）更常见，其中我国抑郁障碍患病率约为4.2%［1］。然而，尽管许多研究者对其病因、发病机制以及影响因素进行了广泛深入的研究，但作为一种复杂的精神疾病，抑郁症的病理机制至今尚未完全阐明。由于已知MDD病理学与单胺能系统的缺陷有关，单胺能基因如血清素转运蛋白基因（SLC6A4）、单胺氧化酶A基因（MAOA）、色氨酸羟化酶-2基因（TPH2）、5-羟色胺受体1A基因（HTR1A）和儿茶酚-O-甲基转移酶基因（COMT）已经被重复研究［2］，结果表明这些基因可以影响大脑结构，增加抑郁症易感性［3］。TPH2是人脑血清素的合成途径中的唯一限速酶，同时被认为是维持中枢神经系统中5-羟色胺（5-TH）正常传播的关键因素，因此编码该酶的TPH2基因受到很多学者关注，认为其可通过影响脑内5-HT合成，进而影响大脑某些区域结构和功能的改变。

1 TPH2基因

目前研究发现TPH存在2种亚型即：TPH1和TPH2，TPH2是与TPH1高度同源的蛋白。其中TPH2是由Walther DJ等［4］在2003年首次证实存在，随后研究进一步发现TPH1主要在外周表达，TPH2主要在脑内表达［5］，此外，Zill PA等［6］在研究中发现人类 TPH1和TPH2在部分脑区（例如额叶皮层，丘脑，海马，下丘脑和杏仁核）中表达几乎相等，然而TPH2 mRNA主要在中枢5-HT神经元集中分布的脑干中存在，TPH1 mRNA仅存在于外周组织中。人类TPH2基因位于12号染色体长臂（12q21.1），跨越120kb的区域，长度为2 350 bp，包含11个外显子 ，仅有唯一转录起始点对应的单一mRNA样式。

2 rs4570625位点多态性与抑郁症的关系

TPH2 rs4570625位点位于启动子区域，该位点多态性可能会导致TPH2的表达及活性异常，引起脑内TPH2水平发生变化，进而造成5-HT代谢紊乱，参与精神障碍的发病机制。既往关于该位点与各类精神障碍关系的研究涉及精神分裂症［7］、强迫症［8］、惊恐障碍［9］、社交焦虑［10］、对立违抗性障碍［11］以及抑郁症等。

目前关于TPH2基因rs4570625位点多态性与抑郁症关系的研究结果不尽一致。在一项包括了12个独立基因座中28个 SNPs的 Meta分析中，Gao JZ等［12］发现TPH2基因rs4570625位点多态性与抑郁症存在着明显的关联性。另外，国内学者的一项关于TPH2基因与情感障碍关系的元分析研究中也发现rs4570625位点G等位基因是抑郁症的危险因子［13］。然而在 Martínez-Idárraga AI等［14］探究 哥 伦比亚人TPH2基因 rs11179000、rs136494以及 rs4570625位点多态性与抑郁症是否相关的研究中，结果未发现上述三种基因位点的多态性与抑郁症存在关联。同时，在另一项关于中国汉族人群TPH2基因与生活事件相互作用和抑郁症易感性的研究中，也没有发现rs4570625位点多态性与抑郁症存在明显相关，然而分析基因与环境的交互作用时却发现该位点基因多态性与负性生活事件的交互作用和抑郁症存在关联［15］。

3 rs4570625位点多态性和其他因素交互作用与抑郁症的关系

近年来，越来越多的证据表明，抑郁症作为一种复杂的大脑疾病，其发病机制可能涉及多重易感基因之间或与环境等因素的相互作用。

3.1 rs4570625和环境的交互作用 在一项研究中，Mandelli LM等［16］招募了414例女性，探究了在抑郁症状和神经质方面，血清素能系统相关基因（SLC6A4，TPH2，HTR1A）与环境是否存在交互作用，结果显示，TPH2基因rs4570625位点多态性与环境在抑郁症状方面存在着显著的交互作用，并且发现该位点TT基因型携带者面对压力性生活事件的反应更强，抑郁症状更重。另外前文提到的涉及TPH2基因rs4570625位点多态性和环境交互作用和抑郁症关系研究也证实该位点多态性和负性生活事件的交互作用与抑郁症显著相关。

3.2 rs4570625和其他基因的交互作用 目前尚无探究TPH2 rs4570625位点和其他基因交互作用与抑郁症关系的研究，但有学者针对正常人群中 BDNF（Val66Met）和 TPH2（rs4570625）多态性之间的交互作用及对负性情绪行为抑制的影响进行了两项独立研究，结果一致地发现 BDNF（Val／Val）和 TPH2（G／G）组合与负面情绪抑制受损明显存在关联［17］。另外负面情绪抑制障碍和常见情感疾病（包括单相抑郁、焦虑、应激障碍）的广泛临床症状相关［18］，这提示携带Val／Val-G／G组合基因型可能会增加抑郁症易感性，但仍需进行进一步的研究来证实。

4 rs4570625位点多态性与遗传影像学

目前关于TPH2基因rs4570625位点多态性遗传影像学方面的研究较少。一些研究发现该位点基因多态性与包括海马、杏仁核及眶额叶皮层的情绪处理神经环路的脑结构形态学改变有关。在针对正常人群的研究中，有研究利用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的方法，发现 TPH2基因rs4570625位点多态性与接受情绪刺激时杏仁核的 BLOD信号改变存在关联［19～21］。Inoue H等［22］在一项涉及208名精神健康个体中rs4570625位点多态性对杏仁核及海马体积影响的研究中，发现与该位点T等位基因携带者的双侧杏仁核及海马体积明显小于GG纯合子基因型携带者。另外Yoon HK等［23］探索TPH2基因rs4570625位点多态性对区域脑容量影响的研究中，对63名健康受试者按照基因型进行分组，采用基于体素的形态学分析方法（voxel-based morphometry，VBM），并使用状态-特质愤怒表达量表（STAXI）评估受试者人格特征，结果发现与rs4570625位点T等位基因携带相比，GG纯合子携带者的下眶额皮层灰质浓度（graymatter concentrations，GMC）明显降低，并且这种降低与愤怒相关人格特征有关。最值得注意的是，最近的一项关于MDD中该位点多态性与局部皮质折叠指数（local gyrification index，LGI）关系的研究，Han KM等［24］利用FreeSurfer软件对130例抑郁症患者和86名健康对照的影像学数据进行处理，并分析比较了前额叶皮层22个皮质区域以及前扣带回皮层的局部皮质折叠指数，结果发现相比于健康对照，抑郁症患者组右侧前扣带回喙部（right rostral anterior cingulate cortex，rACC）、内侧眶额叶（medial orbitofrontal cortex，mOFC）及额极（frontal pole）的皮质折叠指数较高，尽管此项研究中并未发现TPH2基因存在显著主效应，但发现右侧前扣带回喙部存在显著基因与诊断的交互效应，并且抑郁症患者中GG基因型携带者rACC的局部皮质折叠指数显著较高。

5 rs4570625位点多态性与治疗效果的关系

有学者探究药物治疗疗效与基因单核苷酸多态性位点的关系。一项对166例中国抑郁症患者经过8周艾司西酞普兰药物治疗的研究中，结果显示与TPH2 rs4570625位点多态性T等位基因携带者相比，GG基因型携带者抑郁和焦虑症状缓解更明显，并且与TT基因型携带者相比，G等位携带者表现出更有利的抑郁症状严重程度轨迹［25］。另一项针对儿童以及青少年抑郁症患者的研究中，经过12周氟西汀治疗后，发现该位点多态性与临床症状改善存在明显关联，并且TT基因型携带者抑郁症状减少更明显［26］。然而，一项探讨TPH2基因是否与抑郁症、双向情感障碍和精神分裂症存在关联以及是否可以分别预测韩国住院患者使用抗抑郁药、情绪稳定剂和抗精神病药进行治疗的临床疗效的研究中，结果显示 TPH2基因的六个 SNPs（rs4570625、rs10748185、rs11179027、rs1386498、rs4469933、rs17110747）均与抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症无关联，并且与治疗疗效无关［27］。综上可见，不同研究中结果不尽一致，可能与患者种族、发病年龄、以及治疗过程中药物种类等因素有关系。

6 小结

TPH2基因是抑郁症的重要候选基因。目前发现TPH2 rs4570625位点多态性影响抑郁症的发生、治疗反应，遗传影响学的研究也显示与大脑结构改变有关，但众多研究结果未尽一致，并不能得到肯定的结论。另外关于抑郁症患者中TPH2 rs4570625位点多态性与大脑结构关系的研究很少，并且缺乏该位点与其他基因相互作用和抑郁症关系的研究，有待进一步探索。

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