泌尿系结石病因研究进展

刘政道，易宏刚，佘 辉综述，刘 航审校（重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆400016）

泌尿系结石简称尿石症，是世界范围内的常见病及多发病，我国南方为该疾病的高发区域，是世界三大尿石症流行区之一。尿石症常以腰背疼痛、腹痛、血尿、恶心、呕吐为主要表现，可引起严重的尿路感染、急性肾功能损伤、继发性结石、输尿管狭窄等严重不良后果。我国尿石症患病率为5.8%[1]，治疗后5年复发率可达50.0%[2]。因此，了解尿石症的形成病因，有助于更好地对其进行防治，现综述如下。

1 尿石症的病因

1.1 遗传因素 SPIVACOW等[3]发现，大约1/3的尿石症患者有家族史，其中一、二级亲属的发病率分别为32.9%、34.1%。随着分子生物学的发展，目前已发现的尿石症致病基因达 30多种，包括 AGXT、CLCN5、PRPS1、GR、APRT、XDH、CSNU1 等。胱氨酸尿症和原发性高草酸尿症均是常染色体隐性遗传性疾病，原发性远端肾小管酸中毒则为常染色显性遗传性疾病。胱氨酸尿症十分罕见，是形成胱氨酸结石唯一的病因，Ⅰ型胱氨酸尿症基因为SLC3A1，位于2号染色体短臂的16.3或21号位，Ⅱ/Ⅲ型胱氨酸尿症基因可能位于基因长臂19号上。Ⅰ型原发性高草酸尿症患者存在乙醛酸代谢缺陷，经证实为染色体2q37.3上的AGXT基因改变导致丙氨酸-乙醛酸转氨酶缺陷，从而促使乙醛酸生成草酸[4]，形成草酸钙结石。草酸钙结石为最常见的尿石症，有学者认为，草酸钙结石可能是一种多基因遗传性疾病，其基因异常引起代谢异常，导致高钙尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症、低枸橼酸尿症、低镁尿症等代谢异常现象，并在一定条件下促成结石的形成[5]。

1.2 饮食因素 目前，已有多项流行病学及代谢研究显示，饮食结构因素影响着尿液的成分，并且调控肾结石的患病风险[6]。近半个世纪以来，大部分国家和地区的上尿路结石发病率升高，而膀胱结石病例减少，在此期间环境因素变化较小，但饮食结构变化巨大，因此，饮食也是影响尿石症的重要因素之一。

1.2.1 饮水 增加饮水量可减少发生尿石症的风险[7]。饮水量的增加可增加尿量，降低了尿液中石头成分的饱和度，当尿量少于1.0 L/d时，正常个体尿液也会呈现出过饱和状态，当尿量大于2.5 L/d时，尿液中不容易形成结晶。充足的尿量也对大多数人包括高钙尿症及高草酸尿症患者均起到保护作用。不同类型的饮品对尿石症的发生有着促进或抑制作用，目前认为含糖的碳酸饮料可以增加发生尿石症的风险，而饮用咖啡、茶、啤酒、葡萄酒、橙汁则可降低其发生风险[8]。茶是我国群众最常用的饮品之一，过去认为茶叶中含有大量草酸，饮用后会使人体摄入大量草酸，因此将饮茶考虑为尿石症的致病因素之一。但目前已有动物实验结果显示，饮茶对发生肾结石起着保护作用，并认为其保护机制主要与茶的利尿作用和抗氧化作用相关[9]。对于水质与尿石症的相关性研究目前尚存在争议，在一项横断面调查研究中发现，饮用硬水人群的尿石症患病率为12.5%，而饮用中度硬水者患病率为1.6%[10]；有学者认为，这是由于硬水中碳酸钠过高，钙、镁比例失衡，因而更容易形成结石。但也有研究发现，饮用硬水和软水与尿石症之间并没有直接关系[11]，甚至在一些水质偏软的地区与水质偏硬的地区尿石症发病率存在与之相反的现象，如美国东南部、泰国、中国东南地区肾结石发病率较高，但饮用水为软水，英格兰北部、苏格兰、中国西北地区饮用水为硬水，但尿石症发病率并不高。

1.2.2 蛋白质 蛋白质是酸性食物，经过代谢生成酸性产物会导致一过性的代谢性酸中毒，引起骨钙入血及肾小球对钙滤过的增加，同时抑制钙在远曲小管的重吸收，从而通过增加尿钙排泄导致形成结石的风险增加；另外代谢性酸中毒还降低了尿pH值，当尿pH处于4.50～5.50时，最有利于尿酸结晶的析出形成结石。蛋白质含有较多草酸前体物质、嘌呤及其前体物质，经代谢后可增加草酸及尿酸的排泄，促进结石的形成。除对尿钙、草酸、尿酸的影响外，高蛋白饮食还可以减少结石形成抑制物（如枸橼酸和酸性黏多糖）的排泄。一项研究分析了不同动物蛋白摄入量对尿液成分的影响，通过对6 129份尿液的分析发现，高动物蛋白摄入组（日均摄入64.7 g）相较于低动物蛋白摄入组（日均摄入24.3 g），其24 h尿酸排泄量增加了24.00 mg，而尿枸橼酸排泄量下降了54.00 mg，尿pH值下降了0.13[12]，以上均可增加尿石症患病风险。一项基于我国病例对照研究的meta分析结果显示，高蛋白质饮食可使尿石症发生率增加2.09倍[13]。在另一项5万余例的前瞻性调查研究中，研究者发现素食主义人群、低动物蛋白摄入人群（猪肉摄入小于50.0 g/d）及鱼肉摄入人群（只摄入鱼肉）相较于高动物蛋白摄入人群（猪肉摄入大于100.0 g/d），其发生肾结石的风险减少了30.0%～50.0%[14]。不同来源的蛋白质对尿液成分的影响强度不同，一项随机交叉试验对比了牛肉、鸡肉、鱼肉对尿液成分的影响，结果显示，以上3种肉类均可增加尿酸的排泄，其中摄入鱼肉的尿酸排泄量最大，而摄入牛肉增加尿草酸钙饱和度的幅度最大[15]。

1.2.3 脂肪 美国国家健康与营养调查研究显示，增加脂肪的摄入与尿石症患病率升高存在相关性[16]。脂肪在肠道中分解生成脂肪酸并与游离钙离子结合，从而减少了草酸钙（游离钙离子与草酸结合形成）水平，因此，肠道能够吸收的游离草酸增加导致尿草酸排泄增加，而尿草酸对结石的形成有着巨大的促进作用。现已知类型的尿结石成分中均含有少量胆固醇。动物实验中发现，高胆固醇饮食可诱发大鼠形成磷酸钙结石，但具体机制目前尚不清楚。动物实验也发现，实验鼠通过减肥饮食可以降低尿pH值，降低尿酸结石形成的风险，同时也增加了结石抑制物——尿枸橼酸的分泌，降低了形成草酸钙结石的风险[17]。脂肪中鱼油的摄入对发生尿石症起到保护作用。鱼油可经代谢后产生大量的二十碳五烯酸（EPA），EPA与花生四烯酸（AA）竞争占据环氧化酶，从而抑制AA转化生成前列腺素E2（PGE2），而尿钙的排泄与PGE2密切相关，PGE2合成减少可使尿钙排泄减少，从而抑制结石的形成[18]。有研究显示，长期摄入Ω-3多元不饱和脂肪酸可影响尿液中各成分的排泄量，收集24 h尿液检测各成分排泄量，结果显示，尿钙排泄量由329.27 mg降至247.47 mg，尿草酸排泄量由45.40 mg降至32.90 mg，尿枸橼酸排泄量由731.67 mg增加至940.22 mg，其总体效应对尿石症起到了防治作用[19]。

1.2.4 糖类 目前，糖类与尿石症的相关性已得到大量研究证明，叶章群[20]在调查了11个国家和地区的糖消费量与尿石症的关系中发现，上尿路结石的发病率与该地区糖消费量密切相关。一项日本国家健康与营养大规模调查数据也同样显示，糖消费量与尿石症发病率呈正相关[21]。糖的摄入可以抑制肾脏铵盐的分泌导致尿液pH值下降，还可以增加肠道对钙的吸收导致尿钙排泄增加，最终提高了形成尿酸结石及草酸钙结石的风险[22]。在动物实验中也发现了同样的现象，并且在加入蔗糖饲养的啮齿动物中还出现了肾脏钙盐沉积的现象。

1.2.5 嘌呤、草酸 嘌呤在体内的最终产物是尿酸，人体60.0%～85.0%的尿酸经肾脏排出，高嘌呤饮食会增加尿酸排泄，易于尿酸钙结晶的形成和生长，并且能增加内生性草酸生成，导致尿石症的患病风险进一步升高。另外，高嘌呤食品常见于动物内脏、猪肉、牛肉、鱼等，这类食物的摄取不仅会增加尿酸排泄，同时也会导致机体轻度的代谢性酸中毒，并且降低了尿pH值，为尿酸结晶的形成创造了条件[23]。草酸是人体代谢终末产物，其来源前体物质广泛，是形成含钙尿路结石的重要因素之一，70.0%～80.0%的上尿路结石是草酸钙结石。草酸及其前体物质的摄入也是影响尿草酸钙饱和度的主要因素，可增加形成草酸钙结石的风险。菠菜中草酸含量极高，摄入菠菜可增加尿草酸排泄，8 h草酸排泄量接近于健康者24 h尿草酸排泄总量。

1.2.6 钙、镁、钠 钙是结石成分中最重要的阳离子，尿钙的排泄与钙摄入呈线性关系，因此，理论上讲，高钙饮食可增加发生尿石症的风险，但草酸在草酸钙结石形成方面的作用比尿钙大10倍，高钙饮食可导致钙与草酸在肠道中结合形成不可吸收沉淀，因而减少了肠道对草酸吸收，使得尿草酸的排泄也减少，因此，降低了发生尿石症的风险。在一项大规模前瞻性研究中也证实了该现象，在无论是有乳制品或无乳制品的膳食中，高钙饮食均是降低发生尿石症风险的独立因素[24]。镁离子是草酸钙和磷酸钙结晶的抑制因子，能够直接抑制结晶的成核、生长和聚集，增加镁的摄入可以降低肠道对草酸的吸收和排泄，还能够增加枸橼酸的排泄，降低草酸钙的饱和度[25]，临床研究也证实了镁可以降低发生尿石症的风险[13]。钠摄入过多会引起尿钙排泄增加，每增加摄入6.0 g氯化钠，会导致健康者尿钙排泄增加40.00 mg，高钙尿症患者尿钙排泄会增加80.00 mg，从而增加了尿石症发病风险，另有随机对照试验发现，低盐饮食者尿钙排泄量更低[26]。

1.3 代谢异常 尿石症由人体代谢产物组成，现已有众多研究证明，尿石症与代谢有着密切关系性[1]。一项以色列的流行病学研究发现，代谢异常在肾结石患者中占有很大比例，其中以低枸橼酸尿症（60.0%）、高钙尿症（40.8%）、高草酸尿症（24.2%）、高尿酸尿症（16.5%）、高尿酸血症（13.5%）最为常见[27]。

1.3.1 草酸代谢异常 草酸代谢紊乱主要包括原发性高草酸尿症、继发性高草酸尿症、肠源性高草酸尿症、维生素过多或缺乏等。原发性高草酸尿症根据酶缺失的特点可分为Ⅰ、Ⅱ型，Ⅰ型是由于丙氨酸-乙醛酸转氨酶缺陷，不能转变乙醛酸，导致乙醛酸转化成羟乙酸增加，后者可转化成草酸。Ⅱ型是由于D-甘油酸脱氢酶缺乏，使β-羟-丙酮酸不能转变成D-甘油酸而转向生成羟乙酸和色氨酸，后二者可转化成草酸。继发性高草酸尿症患者常见于酒精中毒、甲氧氟烷麻醉、前列腺电切术、吡醇羟乙酯等，但其对机体影响时间短，与尿石症关系较小。肠源性高草酸尿症常见于肠切除术后患者，该类患者在消化过程中草酸不能与钙充分结合形成沉淀，同时消化功能减退使消化道内脂肪酸、胆酸增多，与草酸竞争结合钙，导致游离草酸增加，草酸被肠道大量吸收后经尿排出。

1.3.2 嘌呤代谢异常 嘌呤代谢异常主要包括磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏、黄嘌呤尿症、2，8-二羟腺嘌呤尿症等，以上因素均可导致不同程度的高尿酸尿症及高尿酸血症。有研究发现，血尿酸升高（＞10.00 mg/dL）患者的肾结石患病率更高[28]，其尿石症患病率为5.9%～12.3%，明显高于血尿酸正常者[29]。在一项对日本男性的大规模横断面调查中，经年龄、吸烟、饮酒和运动因素校正后，高尿酸血症成为男性患肾结石的一个独立危险因素[30]。PARVIN等[31]对复发性尿石症患者的研究发现，高尿酸尿症是最常见的尿液异常现象之一。

1.3.3 胱氨酸尿症、枸橼酸代谢异常 胱氨酸尿症在普通人群中发病率为1/20 000，胱氨酸结石占所有尿路结石的0.6%[32]。胱氨酸尿症是由于肾小管和小肠黏膜上皮对氨基二羟酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸的转运存在缺陷，胱氨酸在肾近曲小管内不被重吸收，在尿液中呈现过饱和状态，在酸性环境下析出结晶，最后形成胱氨酸结石。枸橼酸是结石形成的抑制物，可降低尿钙的饱和度，尿石症患者常伴低枸橼酸尿症，在酸中毒、饥饿、腹泻、吸收不良、运动、低钾、酸负荷等情况时会出现枸橼酸排出减少；药物如乙酰唑胺、依他尼酸、血管紧张素等也可以抑制枸橼酸排出，从而增加了尿石症发病风险。

1.3.4 钙代谢异常 尿石症中含钙结石占86.0%以上，在草酸钙结石患者中高钙尿症是最常见的代谢紊乱疾病，占30.0%～60.0%，因此，高钙尿症被认为是结石的致病因素之一[5]。引起高钙尿症的原因众多，常见原因有甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤、制动综合征、肾小管酸中毒、肾移植、特发性高钙尿症等。

1.4 局部因素 梗阻、感染、异物是导致尿石症最主要的局部因素，三者常相互促进结石形成。在梗阻的情况下，尿液中结晶容易在尿路中停滞并沉淀下来，为形成结石创造了有利条件。尿路梗阻也常会合并尿路感染，当尿液中的细菌、脓块及炎性坏死组织成为了结石核心，而结石核心本身也是尿路异物，可以诱发结石的形成。尿路梗阻常见于前列腺增生、肾盂输尿管交界处狭窄、髓质海绵肾、多囊肾、输尿管畸形、尿道狭窄、多囊肾、马蹄肾等，任何原因引起的尿液潴留均可增加发生尿石症的风险。但近年来有研究发现，肾盂输尿管交界处狭窄患者的尿钙和草酸排泄量也高于健康者，甚至部分患者合并高钙血症、高尿酸尿症或低枸橼酸尿症，在这种情况下，体内代谢异常才是尿石症形成的原发因素，而尿路梗阻在其中起到了诱发作用。但在良性前列腺增生合并膀胱结石的患者中，尿路梗阻则起到了重要作用，并且更高的膀胱内前列腺突出长度及更低最大尿流率均为促进结石形成的独立因素[33]。

2 小 结

能够引起尿石症形成的病因非常广泛，其中以遗传因素、饮食因素、代谢因素、局部因素为主要影响因素，其他因素还包括环境因素、社会生活因素、文化因素等。尿石症的形成常常是由多种致病因素共同作用的结果，然而在众多致病因素中，社会人群能够干预的预防因素却十分有限，主要以调节饮食因素为主。要从病因层面对尿路结石进行防治，并且需进行综合性防治。