选择性冠状动脉内溶栓治疗急性心肌梗死的应用前景展望

汪雁博 综述 傅向华 审校

(河北医科大学第二医院，河北石家庄050000)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是指在冠状动脉不稳定斑块破裂基础上继发血栓形成，导致冠状动脉急性、持续、完全闭塞，从而使心肌细胞发生缺血、损伤和坏死过程的临床综合征[1]。早期进行有效的再灌注治疗可挽救濒死心肌，缩小心肌梗死面积，保护心功能，改善患者预后。经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是恢复心肌再灌注的有效方法之一，但是患者就诊医院的医疗条件、地理位置和技术能力等因素使PCI的开展和再灌注治疗效果受到一定程度的限制，在PCI治疗过程中可能并发无复流等心肌缺血再灌注损伤，影响患者治疗效果和预后。

选择性冠状动脉内溶栓是将经冠状动脉导管选择性进行梗死相关血管内溶栓的治疗方法，在20世纪80—90年代开始应用于临床，近年来仍用于高血栓负荷病变的处理。本综述旨在对目前选择性冠状动脉内溶栓的研究和临床实践进行总结，并展望其在未来STEMI救治中的应用前景。

1 STEMI的病理生理学特征和治疗现状

1.1 病理生理学特征

STEMI的病理生理学特征是冠状动脉急性、持续、完全闭塞导致心肌血供急剧减少或中断，从而导致心肌细胞缺血、损伤和坏死的过程[2]。心肌总缺血时间是决定心肌梗死面积的最主要因素，早期有效再灌注治疗是改善患者心功能和临床预后的关键。

1.2 STEMI流行病学特征

《中国心血管病报告2016》指出，从2005年开始，中国急性心肌梗死患者的死亡率呈现快速上升趋势，特别是农村地区急性心肌梗死的死亡率明显升高，已经大幅超过城市平均水平[3]。China-PEACE研究对中国自2001—2011年的STEMI救治数据进行分析，结果显示[4]，在2001—2011年10年间，接受直接PCI治疗的STEMI患者比例从10.2%升至27.6%，接受溶栓治疗的患者比例从45%降至27.4%，因此总体上看，接受再灌注治疗的比例并没有提高，由此导致的直接后果是STEMI患者治疗延误，预后不佳。

1.3 STEMI治疗现状

1.3.1 溶栓治疗

STEMI的溶栓治疗是通过溶解冠状动脉中的新鲜血栓使冠状动脉再通，从而部分或完全恢复心肌的血流灌注，最大程度减轻心肌缺血损伤，进而减少心肌梗死面积[5]。STEMI发病3 h内的溶栓效果与PCI相似，特别是近年来选择性纤溶酶原激活剂的应用，使溶栓治疗的再通率不断提高。然而，溶栓治疗也具有出血风险高、再闭塞率高和再通效果难以准确判断等不足。因此，目前国内外指南推荐，溶栓后3～24 h内应及时转运至PCI医院行冠状动脉造影，进一步评价血管再通与心肌灌注水平，对溶栓开通血管效果欠佳的STEMI患者行PCI，以巩固STEMI再灌注治疗的效果[6]。

1.3.2 STEMI的急诊介入治疗

PCI是恢复心肌再灌注的有效方法，桡动脉入径可以显著降低出血并发症的发生率，提高患者舒适程度，改善患者远期预后[7]；但PCI的治疗效果受患者就诊医院的医疗条件、地理位置和技术能力的限制，由于存在不同程度的治疗时间延迟，可能影响PCI治疗效果。此外，尽管再灌注治疗方案不断改进，仍有15%～20%的患者在心外膜导管向梗死相关血管机械性梗阻完全解除后，心肌尚未达到完全灌注水平，导致患者预后不良[8]。怎样提高STEMI患者再灌注治疗的效果，是目前临床和科研工作的重点。

2 选择性冠状动脉内溶栓的技术发展

选择性冠状动脉内溶栓技术是在冠状动脉造影后经指引导管向梗死相关血管内注射溶栓药物的治疗方法。自20世纪80年代以来，国内外文献均报道了多例选择性冠状动脉内溶栓治疗STEMI的病例报告和临床研究，为STEMI的再灌注治疗方法提供了新技术和新策略。

2.1 选择性冠状动脉内溶栓的安全性和可行性

关于选择性冠状动脉内溶栓的安全性和可行性的研究，起始于20世纪80年代。随着冠状动脉介入技术的发展，一些研究人员和临床医生开始尝试使用选择性冠状动脉内溶栓治疗STEMI。Schmidt等[9]报道了125例STEMI患者接受选择性冠状动脉内溶栓治疗后心肌梗死面积的影响因素，研究发现接受冠状动脉内溶栓治疗的时间和心肌梗死部位是影响选择性冠状动脉内溶栓后心肌梗死面积的主要因素。这也是对冠状动脉内溶栓治疗效果进行评价的最早的研究报告之一，反映了在当时的时代背景下，冠状动脉内溶栓治疗已经成为STEMI治疗的技术手段之一。此外，也有研究对冠状动脉内溶栓后的心室功能进行随机对照研究比较[10]，研究结果发现，对于急性前壁心肌梗死患者，冠状动脉内溶栓治疗可以改善心肌梗死早期和恢复期的心室功能，进一步证实了冠状动脉内溶栓治疗的安全性和有效性。国内针对冠状动脉内溶栓治疗效果的研究和报告起始于20世纪90年代中期。1998年，许家琍等[11]报告了床旁冠状动脉内溶栓治疗急性心肌梗死的病例报告，初步证实了中国人应用冠状动脉内溶栓治疗的安全性和可行性。此外,Terrosu等[12]对冠状动脉内溶栓过程中冠状动脉影像学特征进行了分析，祁述善等[13]对冠状动脉内溶栓与冠状动脉成形术对再灌性心律失常的影响进行比较，使人们对冠状动脉内溶栓治疗的认识不断深入。

进入21世纪以后，PCI技术迅猛发展，技术普及推广速度快，使直接PCI治疗STEMI成为主要再灌注策略，冠状动脉内溶栓治疗的应用减少，现有的文献报告多为针对高血栓负荷病变进行的个案报告。在这些病例报告中，看到了冠状动脉内溶栓治疗的新特点——冠状动脉内溶栓治疗往往和血栓抽吸、支架植入等技术联合使用，从而显著提高了再灌注治疗的效果。张瑞军等[14]、潘德锋等[15]和赵智琛等[16]先后报道了多例应用冠状动脉内溶栓联合PCI技术治疗STEMI的成功再灌注病例。Lee等[17]报告了应用冠状动脉内溶栓联合血栓抽吸的方法实现STEMI患者成功再灌注治疗的病例，这些成功的临床实践为我们在高血栓负荷病变中应用冠状动脉内溶栓技术提供了重要的参考。

2.2 现有研究中存在的问题

回顾已经发表的关于选择性冠状动脉内溶栓的研究，发现这些研究存在以下问题：第一，目前已经发表的研究多为20～30年前进行的，限于当时介入技术不成熟以及多采用尿激酶或链激酶作为溶栓药物，导致早期应用冠状动脉内溶栓治疗时出血风险相对高[18-20]；第二，目前已发表文献多为观察性研究，样本量小，随机对照研究较少，溶栓药物的种类和用法不一，很难对冠状动脉内溶栓治疗的效果进行系统性评价；第三，已发表文献中，对冠状动脉内溶栓效果的评价手段单调简单，多采用患者临床症状、心电图变化和冠状动脉血流分级进行简单评价，未进行冠状动脉循环影像学和功能学的全面评价。过往研究中取得的成就和存在的不足，也为冠状动脉内溶栓治疗技术的发展和相关研究指明了方向。

3 冠状动脉内选择性溶栓的应用前景展望

随着对STEMI发病过程的病理生理学和对现有再灌注治疗技术的认识不断深入，需要不断探索能够进一步改善再灌注治疗效果的方法和策略。冠状动脉内溶栓治疗在这种技术策略背景下，可能成为更加符合STEMI病理生理变化和现有技术条件的重要的再灌注治疗技术之一。

3.1 新型溶栓药物提高了再通率并降低了出血风险

刘文波等[21]的早期研究发现，阿替普酶与尿激酶冠状动脉内溶栓治疗急性心肌梗死安全有效。阿替普酶疗效优于尿激酶，是一种安全有效的溶栓剂。瑞替普酶属第三代溶栓药物，有多个国际临床对照研究评价了瑞替普酶的安全性和有效性，认为其血管开通率高，临床应用方便[5]。尿激酶原(或称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂)具有较好的溶解血凝块和血栓的作用，前期研究发现[22]，与尿激酶相比，国产重组人尿激酶原治疗急性心肌梗死患者血管再通率高，主要心脏不良事件发生率低，出血并发症少。上述新型溶栓药物的应用可以有效提高冠状动脉内和静脉内溶栓治疗的成功率，减少出血风险，为冠状动脉内溶栓治疗的安全实施提供有力保障。

3.2 联合应用介入技术并提高再通率

进入21世纪后，冠状动脉内溶栓不再是单一使用的再灌注技术，而是再灌注治疗技术的“组合拳”。冠状动脉内溶栓具有以下特点：第一，冠状动脉内溶栓符合STEMI发病的病理生理过程，能够以较高的需要浓度到达导管向梗死相关血管病变部位，溶解血栓，实现冠状动脉再通；第二，与静脉溶栓相比，冠状动脉内溶栓的全身用药少，溶栓药物的局部需要浓度高，再通效果好，出血风险小，在溶栓过程中可以实时进行影像学评价再通效果；第三，与直接PCI相比，冠状动脉内溶栓可以有效减少导管向梗死相关血管血栓负荷，降低无复流等并发症的发生率，提高冠状动脉微循环灌注水平，特别是在桡动脉入径不断成熟的条件下，冠状动脉内溶栓的出血风险并未明显增加；第四，目前的冠状动脉内溶栓治疗STEMI的显著特点是与血栓抽吸、球囊扩张以及支架植入等介入技术联合使用[14-17]，治疗效果显著。

3.3 冠状动脉内溶栓治疗后评价手段完善

除了临床再通的判断，目前可用于评价STEMI再灌注治疗效果的影像学参数包括：心肌梗死溶检治疗临床试验(TIMI)血流、校正的TIMI计帧、TIMI心肌灌注分级；评价心肌灌注水平的技术包括：心脏磁共振成像、静息/负荷心肌核素显像以及超声心肌声学造影等；判断冠状动脉微循环功能状态的参数：微循环阻力指数、冠状动脉血流储备等。上述技术手段联合应用可以指导冠状动脉内溶栓后的介入治疗策略并对再灌注治疗的效果进行综合评价，为判断患者治疗预后提供重要依据。

4 结语

实现早期心肌水平的再灌注是STEMI治疗的关键，冠状动脉内溶栓可以有效降低冠状动脉内血栓负荷，提高再灌注成功率；冠状动脉内溶栓治疗操作简便，不仅适用于介入技术成熟的PCI中心医院，也适合介入技术处于起步阶段的基层医院和介入技术的初学者；随着新型溶栓药物的使用和推广，冠状动脉内溶栓治疗并未明显增加出血风险，安全可行。