糖尿病与主动脉壁内血肿发病风险关系的病例对照研究

沈正军，贺行巍

主动脉壁内血肿（IMH）指主动脉壁内出血或壁内局限血肿形成，在影像学上没有夹层内膜片，没有主动脉内膜撕裂的表现[1]，是一种具有潜在致命风险的主动脉疾病，属于急性主动脉综合征的一种。据国际主动脉注册研究（IRAD）的数据报道，高血压和动脉粥样硬化是其发病最主要的危险因素，其次如结缔组织病、外伤、妊娠等也是其危险因素之一[2-4]。

众所周知，糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，高血糖与动脉粥样硬化的发展密切相关。既往认为，糖尿病可能也是IMH发生的危险因素之一。然而，近年来的相关研究却得出了相反的结论，认为高血糖可能是IMH的保护因素。鉴于国内缺乏对此相关的研究报道，本研究对本地区人群的数据展开分析，探讨糖尿病和IMH发病的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究采用以医院为基础的病例对照研究。选取2007年1月～2017年12月于华中科技大学同济医学院附属同济医院就诊的IMH患者，所有IMH患者均经胸腹主动脉CT血管成像（CTA）确诊，排除主动脉夹层、主动脉瘤以及病例资料不完整的患者，共186例IMH患者组成病例组（IMH组）。其中，男性143例（76.9%），女性43例（23.1%），平均年龄（59.4±12.1）岁。选取与病例组同期住院的非IMH患者，根据年龄（±1岁）和性别进行频数匹配，排除既往有主动脉夹层、动脉瘤病史的患者，最终共计372例非IMH患者组成对照组（病例和对照组的配比为1:2）。其中，男性286例（76.9%），女性86例（23.1%），平均年龄（58.2±11.4）岁。

1.2 方法通过电子病例系统收集所有病例组和对照组患者的资料，内容包括：人口学特征，既往糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等病史，吸烟史，有无合并马凡氏综合征、药物滥用的情况等。分别统计病例组和对照组患者糖尿病的发病率，并比较两组患者糖尿病发病率的差异。最后，采用多因素非条件Logistic回归模型评估糖尿病与IMH发病的关联，并计算优势比（OR）和95%置信区间（CI）。

相关疾病或指标的定义如下：高血压病的诊断按1999年世界卫生组织/国际高血压联盟高血压治疗指南诊断的标准。高脂血症定义为胆固醇水平＞220 mg/dl或有高血脂病史，正进行降脂治疗。吸烟史定义为一生中连续或累积吸烟6个月或以上者。糖尿病的诊断按照世界卫生组织（WTO）的标准，即空腹血浆葡萄糖水平＞7.0 mmol/L或餐（糖）后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或既往有糖尿病史，正服降糖药者[5]。

1.3 统计分析采用SPSS 16.0软件包进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均值±标准差（±s）表示，偏态分布的连续性变量采用中位数表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素非条件Logistic回归模型评估糖尿病与IMH发病的关联，并计算出优势比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究人群的基线资料比较IMH组和对照组男性所占比例均为76.9%，两组平均年龄分别为（59.4±12.1）岁（IMH组）和（58.2±11.4）岁（对照组），两组人群的性别和年龄差异均无统计学意义（P均＞0.05），性别和年龄均衡可比。IMH组中吸烟和高血压病的比例明显高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.001）；但糖尿病的发病率明显低于对照组（3.8% vs.12.9%），差异有统计学意义（P＜0.001），（表1）。

表1 人群基线资料

2.2 糖尿病与IMH关系的单因素分析单因素分析发现，高血压、吸烟是IMH发病的危险因素，而糖尿病则是IMH的保护因素（表2）。

表2 IMH发病风险的单因素分析

2.3 糖尿病与IMH关系的多因素Logistic回归分析在单因素分析的基础上，结合目前IMH研究的现状，将吸烟、高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、外周血管疾病、COPD、肾功能不全、马凡综合征、药物滥用等10个因素作为自变量，以是否患IMH为应变量，引入非条件Logistic回归方程，结果显示糖尿病与IMH发病仍呈负相关联（P＜0.05）（表3）。

表3 IMH发病风险的多因素分析

3 讨论

糖尿病是心脑血管疾病的高危因素，研究表明：心血管疾病合并糖尿病患者的死亡率比未合并糖尿病的患者高2～4倍[6]。然而，既往也有研究得出不一样的结论。早在1997年，Lederle等[7]对美国退伍军人的研究中首次发现糖尿病患者中腹主动脉瘤的发病率较非糖尿病患者低的现象。Tsai等[8]在一项涉及160 391例2型糖尿病患者和646 710例性别和年龄匹配的对照组人群的病例对照研究中发现：糖尿病患者中胸腹主动脉瘤的发生率明显低于对照组，多因素回归分析提示糖尿病合并并发症是动脉瘤破裂的保护因素。Prakash等[9]和本研究团队[10]在对糖尿病和主动脉夹层发病关系的研究中得出了相似的结论。对存在动脉粥样硬化高危风险患者的研究也显示，使其戒烟、将血压和血脂降至正常水平可以显著降低心血管疾病的发病率和死亡率，但是，对于合并糖尿病的患者，如果将糖化血红蛋白降低至正常范围，虽然可使微小动脉疾病的发病率降低，但大动脉疾病的死亡率明显升高[10-12]。

IMH亦属大动脉疾病的范畴，但其与主动脉瘤、主动脉夹层的发病机制各异。目前为止，国内尚没有关于糖尿病和IMH发病关系方面的研究报道。本研究对我中心近10年来收治的IMH患者进行分析发现：虽然在吸烟、高血压等危险因素方面，IMH组明显高于对照组（P均＜0.05），但IMH患者糖尿病的发病率却远低于对照组（3.8% vs. 12.9%，P＜0.001）。而对照组患者糖尿病发病率与中国18岁以上人群糖尿病的发病率（11.6%）相近[13]。多因素Logistic回归分析得出：糖尿病与IMH的发病呈负相关，提示：高血糖对IMH的发病可能起到一定的抑制作用。这为今后对于IMH的防治提供了线索。

然而目前为止，我们对于高血糖与主动脉疾病发病呈负相关性的机制仍不十分明确。目前认为可能与以下几个方面有关：①糖尿病导致的高血糖状态通过促进主动脉壁中膜层产生的胶原网相互交联而起到稳定胶原网的作用。而胶原网可抵抗蛋白水解，抑制基质金属蛋白酶的分泌[14]。同时，高血糖还可以抑制血浆中基质金属蛋白酶的激活[15]。众所周知，基质金属蛋白酶被认为可对主动脉瘤的形成起调节作用并可促进动脉粥样硬化斑块的破裂；②高血糖可减少炎性细胞渗入主动脉中膜、抑制主动脉外膜新生血管的形成，从而减少血管平滑肌细胞的凋亡和细胞外基质的降解，抑制主动脉夹层的形成[9]。③糖尿病患者中降糖药物的使用可能对主动脉疾病具有保护作用。有报道指出，二甲双胍可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和减少自噬从而发挥降糖之外的心血管保护作用[16]。

综上所述，本研究结果表明IMH患者糖尿病的发病率明显低于对照组。使用多因素Logistic回归分析发现，调整高血压、高脂血症、吸烟、马凡氏综合征等主动脉疾病的危险因素后，糖尿病与IMH风险的降低仍有明显的统计学关联。故此，我们认为：高血糖在主动脉疾病的发生发展中可能起到一定的保护作用，将为临床防治主动脉疾病提供新的线索。