Fox基因家族在前列腺癌中的研究进展

翁国斌，李毛毛，祁洪刚，刘晓明

叉头框（Fox）基因家族成员在动物的生长发育、细胞分化、代谢、凋亡和免疫等方面发挥关键作用，是现今肿瘤学、医学细胞生物学、遗传学、免疫学等领域的研究热点。其多个家族成员可作为肿瘤靶向治疗直接或间接的作用靶点，在一些肿瘤类型中，也可作为肿瘤早期诊断或预后监测的分子指标。本文就近年来对Fox基因家族在前列腺癌的研究新进展作一综述。

1 Fox基因家族的结构与功能

Fox基因家族包含功能各异的转录因子，共同特征是它们都具有一个高度保守的叉头DNA结构域，即Forkhead结构域，是一个含100多个氨基酸的螺旋-转角-螺旋基序，是由3个 螺旋组成的核心区域和2个可以与靶DNA分子相互作用的环组成的翼状结构[1]。Fox基因家族成员众多、功能多样，最早的Fox基因可能起源于单细胞或简单的多细胞生物，其功能是维持基本的细胞代谢，控制着细胞周期和生长调节等关键的生物学过程[2]。随着生物进化，这一家族成员不断扩充。所有Fox基因的家族成员都可以通过 DNA结构域结合DNA，其功能涉及细胞分化状态的维持、组织特异性基因的表达、胚胎发育、细胞周期调控、糖类及脂类代谢、细胞凋亡等多个生物学过程，并且其基因突变与发育畸形、肿瘤发生发展密切相关[3]。

2 Fox基因家族参与肿瘤的形成、转移

肿瘤血管生成是肿瘤发生发展和转移的重要原因。恶性肿瘤的生长和转移必须依赖于丰富的营养供给，组织中血管的生成为营养物质和氧气进入肿瘤组织、把代谢产物运出组织细胞外和肿瘤细胞迁移至靶器官奠定了重要的基础条件。当肿瘤生长到直径1～2 mm（约含106个细胞）时，如果没有血管形成，肿瘤细胞将保持静止状态或发生退化、甚至死亡。促血管生成因子中的血管内皮因子（VEGF）是最重要的血管生成调节因子[4]，在多种血管生成因子中起中心调控作用，在肿瘤血管生成中也起着至关重要的作用，并且与肿瘤的侵袭与转移密切相关[5]。目前许多研究表明Fox基因家族中的众多成员，如FoxQ1、FoxP1、FoxP3等的过量表达均正向调控VEGF，使其基因表达升高，从而促进肿瘤血管的生成[6-8]。上皮间质转化（EMT）是一种生理病理现象，不但参与胚胎的形成和发育，也与肿瘤的侵袭转移密不可分，在正常组织中E-钙粘蛋白（E-cad）的表达是相对稳定的，但在肿瘤组织中其表达被抑制。体外实验证实，E-cad表达降低导致细胞黏附能力丧失是肿瘤细胞去分化和获得侵袭力的第一步，E-cad具有抑制肿瘤侵袭转移的作用[9]。目前研究发现Fox基因家族也参与了EMT过程。

3 Fox基因家族部分成员与前列腺癌

3.1 FoxA1与前列腺癌 FoxA1是作为Fox转录因子家族的一员，参与了人体内多种组织器官复杂的生理病理过程，目前发现其在胰腺、肝、肾、肺、脑、胃肠、乳腺及前列腺等多种人体组织中存在，在胚胎期也发现FoxA1的部分表达，其对器官的生长发育起到重要的调节作用。FoxA1在前列腺和乳腺组织是通过调控类固醇受体雄激素受体（AR）和ER的转录因子发挥作用。研究发现FoxA1缺失不会改变胚胎前列腺的发育，但会影响前列腺上皮分化和管腔形成，导致分泌缺陷。原因是前列腺的形态的形成依赖于间质AR表达，而前列腺分泌功能则依赖于上皮AR表达[10-11]。FoxA1通过调控AR的转录活性，参与前列腺的发育过程和前列腺癌的发生发展；同时，虽然FoxA1促进AR转录活性，但是AR表达存在依赖 FoxA1的调控和不依赖FoxA1的调控两种作用机制。FoxA1作为与AR高度相关基因，在前列腺癌中的作用已证明主要通过以下几种途径实现：（1）是FoxA1过表达导致AR突变，从而引起AR结合类固醇激素的特异性降低，可以与除雄激素双氢睾酮之外的其他类固醇激素结合发挥作用；（2）FoxA1突变破坏雄激素诱导启动子的活性[12]，影响AR的活化，从而改变前列腺癌细胞对雄激素的受体的敏感性；（3）FoxA1表达降低不会改变双氢睾酮诱导表达PSA，反而会加剧雄激素诱导细胞周期进展[13]；（4）FoxA1缺失会降低同源盒基因NKX3.1的表达，而NKX3.1表达降低会缺乏对肿瘤抑制，从而导致前列腺细胞增殖[14]，促使前列腺肿瘤的发生、发展和转移。以上研究结果表明，尽管FoxA1与前列腺癌的发生和发展有高度相关性，且机制较为复杂，但FoxA1早期基因调控导致FoxA1蛋白高表达是前列腺癌发生的前提，晚期的双相变化仍存较多疑问。

3.2 FoxA2基因与前列腺癌 FoxA2基因包括3个外显子和2个内含子，编码457个氨基酸。Mirosevich等[15]发现FoxA2在大鼠前列腺尿道周围上皮细胞表达较高，而在腹侧及背外侧前列腺组织中低表达。而且另有多项研究表明，FoxA2在大鼠前列腺内分泌瘤及人前列腺癌中神经内分泌病灶中表达，提示其表达与前列腺神经内分泌瘤的发生可能相关[16-17]。Qi等[18]的研究表明，FoxA2 与泛素连接酶Siah2依赖的人低氧诱导因子-1（HIF-1）共同作用，促进前列腺腺癌中神经内分泌瘤形成。而Yu等[19]发现，FoxA2通过其在Wnt/-catenin信号通路中的作用影响前列腺上皮瘤变向前列腺癌转变。此外，研究发现FoxA2还对前列腺癌的转移发挥作用[20]。

4 展望

近年来，Fox基因家族因在个体发育、细胞代谢等生物学过程中的重要作用而被广泛研究，陆续发现Fox基因家族成员在肿瘤发生发展中亦发挥关键的调控作用，并迅速成为肿瘤学领域的研究热点。前列腺癌是西方国家男性发病率最高，死亡率仅次于肺癌的恶性肿瘤。虽我国仍属前列腺癌低发国家，但近10年来其发病率出现稳步增加趋势，且对中晚期前列腺癌仍缺乏十分有效的治疗方法，Fox基因家族在前列腺癌的发生发展中有着重要的作用，且部分亚家族成员在前列腺癌发生发展的机制方面的研究已比较成熟，基因调控是一个复杂的过程，因此需要更广泛且深入地研究，才能为Fox基因家族成为前列腺癌分子靶向治疗的潜在靶点奠定理论基础。