FGF21与肝脏疾病的研究进展

蒋永生，谢龙腾，邱国仕，许泽平，刘彦隆，杨国灿，左伟

作者单位： 315700浙江省象山，象山县第一人民医院（蒋永生、谢龙腾、邱国仕、左伟）；温州医科大学药学院（许泽平、刘彦隆）；绍兴市人民医院（杨国灿）

成纤维细胞生长因子-21（FGF21）作为成纤维细胞生长因子家族的一员，是近年来新发现调节糖脂代谢的内分泌因子。FGF21主要表达于肝脏、脂肪及胰腺等部位。与其他FGFs不同，FGF21的功能主要表现在糖代谢、脂代谢及胰岛素抵抗等方面。其在非酒精性脂肪肝、肥胖及糖尿病等代谢性疾病的发病过程中起着重要作用。本综述总结了FGF21在肝脏疾病中的表达，调节和功能的最新研究进展，现报道如下。

1 FGF21

1.1 FGF21的结构成纤维细胞生长因子（FGF）是一类由20多个成员组成的、具有多种生物学功能的一类细胞因子家族。最近研究发现，包括FGF19、FGF21和FGF23在内的三个FGFs成员在代谢调控过程中表现出内分泌因子的活性特征[1-2]。FGF21是在鼠胚胎细胞中发现的一个多肽，小鼠FGF21含210个氨基酸，其中有一约30个氨基酸组成的疏水性氨基末端，为一分泌型蛋白质的典型信号序列[3]。与其他FGF一样有一个内核区，其中的28个高保守的氨基酸残基中有10个可以与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相互作用[4]。人FGF21含209个氨基酸，其编码序列与鼠的非常相似，约75%的氨基酸相同[5]。

1.2 FGF21的生物学功能 近期研究表明FGF21具有内分泌因子的功能，其生物活性包括促细胞增殖、机体发育、血管增生、创伤修复等，参与机体物质代谢，维持机体脂肪和糖代谢的平衡[1]。FGF21的生物学活性主要体现在降低血糖和改善血脂方面[6]。2005年，Kharitomenkov等[7]证实FGF21可促进小鼠3T3-L1细胞和前脂肪组织的葡萄糖吸收；转FGF21基因小鼠对饮食诱导的肥胖具有明显的抑制作用；经FGF21表达蛋白处理的糖尿病ob/ob和db/db小鼠及肥胖ZDF大鼠，其血浆葡萄糖和三酰甘油（TG）也显著降低。2007年，Kharitomenkov等[8]在恒河猴中完成的药理药效实验进一步证实了 FGF21在灵长类动物中的代谢调控功能。研究发现，连续6周每天给糖尿病恒河猴注射FGF21蛋白，能导致其血糖、TG、果糖胺、胰岛素和胰高血糖素迅速下降；同时，还发现FGF21具有调控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白图谱，包括降低低密度脂蛋白胆固醇、增高高密度脂蛋白胆固醇，还可以降低血脂，对治疗动脉粥样硬化有重要作用。FGF21在过氧化物酶体增生物激活受体PPAR的调节下，可以作为肝脏中稳定的脂类调节剂，用以避免脂肪肝的发生[9]。FGF21是FGFs家族中目前发现的唯一没有促有丝分裂的蛋白，从而大大降低了临床用药的风险。

1.3 FGF21的表达与调控 FGF-21在肝脏、胰腺和白色脂肪组织中大量表达[10]。FGF-21通过细胞表面受体-FGF受体与 -Klotho复合物传递信号，-Klotho是与特定FGFR结合的同源单通膜蛋白[11]。鉴于FGFR的广泛表达，-Klotho在肝脏、白色脂肪组织、胰腺和睾丸中表达；因此，FGF21主要在这些组织中发挥作用[10]。 硫酸乙酰肝素是FGF-21-FGFR二聚体结合的另一重要调控因素。FGF21与低亲和力的硫酸乙酰肝素结合，这使得FGF21在细胞外基质中不被捕获，从而起到内分泌因子的作用[12]。

FGF21主要由过氧化物酶体增殖激物受体（PPARs)和胰岛素/AKT1通路调控[3]。在瘦的啮齿类动物中,通过PPAR参与的长时间禁食机制可以诱导肝脏中FGF21的表达[13]。有趣的是,FGF21同样受到PPAR的调控。此外，Yang等[14]表明经PPAR拮抗剂处理后，FGF21在脂肪组织中表达升高。

2 FGF21与肝脏疾病

2.1 FGF21与非酒精性脂肪肝病（NAFLD） 目前已有报道表明FGF21与肝脏疾病存在一定关系。动物实验结果表明，高脂流体饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠肝脏中FGF21 mRNA显著增高。临床研究报道肝损伤患者外周血中FGF21水平显著增高，并与门冬氨酸氨基转移酶（AST）和谷氨酰转肽酶（GGT）相关[15-16]。Li等[16]报道NAFLD组血清FGF21水平显着高于对照组，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者血脂水平高于脂肪肝组。FGF21水平与大多数指标呈正相关，而与高密度脂蛋白胆固醇呈显著负相关。17例肝活检组织中有12例肝脂肪变性，FGF21 mRNA表达随脂肪变性程度增加，肝内FGF21蛋白表达程度增加；血浆和肝脏FGF21均与肝TG浓度相关[17]。Dushay 等[18]测定了 NAFLD和NASH中血清FGF21水平及其肝脏mRNA表达。除了与BMI相关之外，单纯脂肪肝患者和NASH患者血清FGF21水平高于对照组。值得注意的是，FGF21 mRNA的肝表达仅在单纯性脂肪变性患者中显着增高，而在NASH和对照之间未见差异[18]。进一步的研究也报道，NAFLD患者的 FGF21水平显着高于健康对照者。根据肝脏脂肪变性评分，血清FGF21水平逐步升高，血清FGF21水平是肝脏脂肪变性的唯一独立预测因子[19]。NAFLD的基本病理生理改变是肝细胞中游离脂肪酸（FFA）和TG的积累。此外，TG和GGT被发现与血清FGF21独立相关。GGT已被证明是慢性肝损伤的一种非侵入性生化标志物，通常与NAFLD的进展有关。NASH患者血清GGT水平常高于正常范围。FGF21与NAFLD中FFA和TG的相关性提示它可能反映疾病的严重程度和进展[20]。

FGF-21基因敲除和FGF21基因过表达小鼠研究表明 FGF21在肝脏脂代谢过程中发挥重要作用[21]。腺病毒诱导的 FGF21基因敲除小鼠循环系统中FGF21的水平显著降低。当给予这种基因敲除小鼠高脂饮食喂养时，小鼠表现出迅速的肝脏脂肪堆积和明显的脂质紊乱，包括形成脂肪肝、高甘油三酯血症、血中的FFA和胆固醇的含量显著增加，以及血中酮体含量的减少[22]。有研究使用以C57BL/6为背景的小鼠制作 FGF21转基因小鼠模型；该转基因小鼠肝脏中FGF21mRNA的水平与对照组正常小鼠相比高出50～150倍，同时血中胆固醇、TG、血糖和胰岛素的水平显著降低[23]。该转基因小鼠血中 -羟丁酸的含量显著增加，表明有大量酮体的生成；同时伴有脂肪组织减少，白色脂肪组织中脂肪酶含量显著增加以及血中FFA含量增加。同时有文献报道，给饮食诱导的糖尿病小鼠注射 FGF21蛋白可以逆转小鼠肝脏的脂肪变性，恢复肝脏的正常结构[23]。也有研究报道了高脂液体饮食的肝脏中FGF21 mRNA的表达增加，这可能会诱导NASH。亦研究发现FGF21敲除后会导致小鼠体内肝脏脂肪堆积迅速，脂质代谢紊乱突出[24]。文献报道了用FGF21处理可通过抑制SREBP-1的核成熟来逆转饮食诱导的肥胖小鼠的肝脂肪变性，SREBP-1是脂肪生成的关键转录因子，它参与动物模型中肝脂肪变性的诱导[25]。

2.2 FGF21与酒精性肝病（ALD） 长期的酒精摄入可以诱导酒精性肝炎，有研究报道 FGF21也参与了炎症反应的过程。酒精摄入也可以引起糖代谢的紊乱。FGF21可以通过调控葡萄糖转运体蛋白1（GLUT-1），从而以不依赖于胰岛素的方式调节糖代谢。肝脏是代谢酒精的主要器官，酒精在代谢过程中可引起肝脏脂代谢紊乱。研究结果表明，给酒精性肝病小鼠注射重组人 FGF21可以逆转慢性酒精饲喂引起的肝脏脂肪变性和炎症损伤[26-27]。

2.3 FGF21与病毒性肝炎 目前已有少量病毒性肝炎患者中FGF21的研究。如慢性丙型肝炎患者的血清 FGF21升高，且与脂肪变性呈等级相关，血清FGF21和发挥脂肪变性活性的RBP4水平之间存在相互正相关关系。在慢性丙型肝炎患者中、没有饮酒史和正常肝脏供体的患者中，编码肝核受体，共调节因子及其下游靶基因的差异表达，结果首次显示肝FGF21 mRNA水平与丙型肝炎病毒RNA水平存在负相关。对于由病毒性肝炎引起的肝纤维化，最近的研究表明FGF21血清浓度与从“无/微小纤维化”到“显著性纤维化”慢性乙型肝炎患者的纤维化阶段之间没有关联[28]。

2.4 FGF21与药物性肝损伤 对乙酰氨基酚（APAP）过量是药物引起的肝毒性和急性肝衰竭的主要原因。Ye等[29]的研究显示 APAP过量引起的肝脏损伤和病死率在FGF21基因敲除的小鼠中显著加重，且通过重组FGF21（rmFGF21）的恢复大部分被逆转。在 APAP注射后，在rmFGF21处理的FGF21敲除小鼠中，在分子水平上，活性JNK（c-JunN端激酶）的活性氧积累和线粒体程度降低，PGC-1和Nrf2表达升高。FGF21的补充通过恢复抗氧化剂活性来保留FGF21敲除小鼠对APAP诱导的肝毒性的敏感性。因此，APAP过量使 FGF21升高并可能以某种方式保护肝脏免受药物引起的肝毒性[30]。

2.5 FGF21和肝癌 据报道，FGF21 mRNA在肝脏中的表达可以在化学性肝癌发生中被诱导[31]。肿瘤抑制因子LKB1杂合子敲除的小鼠当年老时会发展成肝癌。与野生型对应物相比，LKB+/－单倍体不足的肝脏中 FGF21的表达增加至约6倍，且在p53+/－LKB1+/－小鼠肝脏中增加了30倍以上。用二乙基亚硝胺（DEN）处理的小鼠与未注射DEN的小鼠相比，FGF21的表达显着增加。这表明血清 FGF21水平与现有生物标志物的效用反映了肝脏和肝脏对肝癌的损害的功能状态。该组进一步表明FGF21的过度表达可能实际上加速了腺瘤向肝癌的进展，尽管它延迟了肿瘤的发生和早期肿瘤的发展，这可能与FGFR4和FGFR1在不同肝细胞和肝癌细胞中的表达变化致癌的阶段有关[32]。尽管FGF21的双重作用是否由FGFR4和FGFR1表达变化介导尚未确定，但提供了调节FGFR表达变化预防癌症的新策略。

综上所述，FGF21是一种新发现的成纤维细胞生长因子家族成员。虽然它与家庭其他成员有 10%～ 30%的相似性，但它不是一个生长因子。从未证实FGF21在成纤维细胞中具有活性并促进体内生长的作用。然而，它是参与调节代谢过程的蛋白质。人类和实验动物研究表明，FGF21是一种主要由肝脏产生的新型代谢调节剂，其生物学活性主要体现在降低血糖和改善血脂方面。临床研究表明，正常个体循环的FGF21水平低，但在空腹和肝相关疾病的多种病原体中升高。总之，FGF21与肝脏疾病有着密切的联系，对未来肝脏疾病的改善与治疗有很大研究意义。