植物化合物对血小板功能的影响*

王鑫淼 ，许 杨 ，王 崧 ，王军平 △

1第三军医大学军事预防医学院，重庆 400038；2第三军医大学军事预防医学院全军复合伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室

血小板由骨髓巨核细胞产生，人体每天约产生1×1011个血小板［1-2］。血小板的主要功能是凝血和止血，此外，还参与机体的其他生理功能，如：炎症反应、血管生成、非特异性免疫、肿瘤转移等［3-6］。正常的血小板的数量和功能对维持机体健康有重要影响。血小板数量增多，功能活跃，会导致血液黏稠度增加，严重者甚至出现血栓，导致心脑血管疾病的发生。而血小板数量减少和功能减退，则会导致各种出血性疾病的发生。目前，关于血小板减少症的治疗药物不多，并且价格昂贵，还有明显的毒副作用。因此，寻找安全、有效、低廉的促血小板生成的药物迫在眉睫。

已有研究报道［7］，多酚等植物化合物具有抑制血小板聚集而发挥着预防和治疗心脑血管疾病的作用，同时，也有一部分化合物有促进血小板生成和增强血小板功能的作用。针对不同植物化合物对血小板功能的不同作用，对血小板数量及功能有影响的植物化合物研究现状进行分类总结，为植物化合物的研究、提取以及临床应用提供参考。

1 抑制血小板聚集的植物化合物

1.1 多酚类 多酚是指含有多个酚基团的一类植物化合物，具有抗氧化、清除自由基、调节血脂、抑制血小板聚集等作用。

1.1.1 茶多酚、丹参多酚、鼠尾藻多酚、葡多酚 血小板聚集是心脑血管疾病发生的危险因素，体内外实验表明［8］，茶多酚具有抑制血小板聚集的作用。公认的反映血小板活化的指标是血浆血栓素A2(TXA2)水平，其来源于血小板，由血小板激活并释放，是一种能够缩血管和导致血小板聚集的物质。前列环素(PGI2)是一种主要由血管内皮细胞合成和释放的抗血小板物质。因血液中TXA2和PGI2不稳定，因此，了解其含量需要通过测定其相应血浆中的代谢产物TXB2和6-酮-PGF1α水平。研究发现，茶多酚能够显著降低血浆TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平［9］，表明茶多酚具有抗血小板聚集的作用，其机制是抑制TXA2释放及促进血管内皮细胞合成和释放PGI2。

丹参是一种主要功效为活血祛瘀的中药，主要活性成分为丹参多酚，其对健康人血小板的黏附与聚集有抑制作用［10］。CD62p是一种高度糖基化并且富含半胱氨酸的整合蛋白。当血管内皮细胞或血小板受刺激而激活时，CD62p便随着α颗粒中内容物的释放而与血小板质膜融合，并能够持久的存在于活化血小板质膜的表面，因此可作为血小板活化的标志。溶酶体整合膜蛋白之一的CD63抗原，在血小板未活化时，其表面仅有少量表达，而在血小板活化时，其表面可大量表达，因此也是检测血小板活化的指标［11］。研究发现［12］丹参多酚能降低血小板糖蛋白CD62p和溶酶体整合膜蛋白CD63含量而发挥抑制血小板活化的作用。

鼠尾藻是广泛分布于我国沿海的一种褐藻，其所含酚类成分有较强的抗凝血活性［13］。细胞内外的钙离子是调节血小板激活的重要物质，当血小板受到刺激时，胞内钙离子浓度显著上升。钙离子作为活化信息的传递者，能促进产生多种血小板活化的重要物质，使血小发生聚集反应［14］。研究发现［15］，鼠尾藻多酚能够通过抑制钙离子的内流而降低激活血小板内钙离子浓度的升高，并且能降低血浆TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平。表明鼠尾藻多酚能通过抑制钙离子内流和TXA2释放，促进PGI2的合成和释放，发挥抗血小板聚集的作用。

葡多酚是一种从新鲜葡萄籽中提取的天然植物多酚物质，又称葡萄原花青素。研究发现［16］，一定膳食来源的原花青素可以促进血管内皮细胞PGI2的合成，减少TXA2合成。GMP140是一个相对分子质量为140 000的膜整合蛋白，当血小板未活化时，存在于血小板α颗粒膜中；而当血小板活化时，α颗粒膜与血小板质膜融合，使GMP14O表达于血小板浆膜表面，同时会有一部分进入血浆。GMP140参与血小板滚动并粘附至内皮细胞表面，因此血浆GMP140水平可反映血小板的活化程度。葡多酚能抑制血小板GMP140的表达从而抑制血小板的活化［17］。表明葡多酚能通过抑制TXA2释放、促进PGI2的合成和释放、使血小板GMP140的表达降低而发挥抗血小板聚集的作用。

1.1.2 黄酮类 黄酮类化合物广泛存在于水果和蔬菜中，如：芹菜、苹果、洋葱、辣椒等，是构成水果及蔬菜味道和颜色的主要成分。黄酮类化合物种类繁多，泛指两个苯环(分别称为A和B)通过中央三个碳原子相互连接，即具有C6-C3-C6骨架的一系列化合物。可分为黄酮，黄酮醇类(如：槲皮素、异槲皮素、芦丁、淫羊藿苷)，二羟黄酮(如：橙皮素、橙皮柑、柚皮素、柚皮柑)和二羟黄酮醇类，异黄酮和二羟异黄酮类，查耳酮类，橙酮类，黄烷酮类和双黄酮类。黄酮类化合物具有抗ADP诱导的血小板聚集作用且效果与结构有关，A环上C7位的羟基和B环上的羟基为关键基团；C环上的C3位羟基也是重要基团，但重要程度弱于前两者［18］。其作用机制与抑制血小板内TXA2释放，促进血管内皮细胞PGI2的合成有关，与其减少TXA2释放与抑制AA代谢途径中COX活性相关［19］。槲皮素能够竞争性抑制PAF(血小板活化因子)与其受体结合而抑制钙离子浓度的升高［20］，除此之外，也有研究发现［21］槲皮素能降低血管内皮细胞上血小板-内皮细胞黏附分子的表达而抑制血小板的聚集。

1.1.3 白藜芦醇 白藜芦醇是存在于葡萄科、百合科、豆科等多种植物中的多酚类化合物，在葡萄中含量丰富。现有大量证据表明，饮用红酒可以降低心血管疾病的发病率，而白藜芦醇则是其发挥作用的主要成分。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一种钙和磷脂依赖性的蛋白激酶，在细胞信息传递中发挥着重要作用。PKC的激活是血小板活化的标志［22］，PKC在血小板聚集中起重要作用。磷脂酶 Cβ(phospholipase Cβ，PLCβ)激活途径是公认的血小板激活经典途径。相关研究表明［23-24］，白藜芦醇能抑制PKC的激活和PLCβ的激活而发挥抗血小板聚集的作用。

1.1.4 植物雌激素 植物雌激素是一类来源于植物的杂环多酚类化合物，其结构和生物活性与雌激素类似。根据分子结构的不同可以将植物雌激素分为三类：异黄酮类、木脂素和香豆素类。大豆异黄酮是一种研究较为热门的植物雌激素，其抗血小板聚集作用是通过抑制凝血酶诱导血小板激活和聚集的过程中酪氨酸激酶的活性，而阻断血小板源性生长因子的生成［25］。木脂素对血小板的抑制作用与抗PAF活性［26］、抑制TXA2升高［27］相关。香豆素类化合物抗血小板聚集有不同的作用机理［28］，其机制尚不明确。

1.1.5 花色苷 植物花色苷是一种多酚类化合物，在深色蔬菜和水果中广泛存在。矢车菊素-3-葡萄糖苷(cyanidin 3-O-glucoside，Cy-3-g)是植物花色苷组成中含量较高的一种。研究发现［29］，植物花色苷通过多种作用机制抑制血小板聚集，其机制有：影响血小板胞浆内的钙离子水平使血小板抗凋亡蛋白BCL-XL表达下降的同时使血小板促凋亡蛋白BAX、BAK、BID和cleaved BID的表达上调［30］；使血小板凋亡过程中关键酶caspase-9表达增加，其原因可能与调控线粒体凋亡通路有关［31］；降低血小板内α和致密颗粒的释放，从而抑制 ATP释放、5-HT分泌、CD62p和 CD40L的表达［32］。

1.1.6 酚酸 酚酸是一种重要的多酚类化合物，在多种植物中广泛存在。人们很早就认识到酚酸的抗血小板聚集活性以及预防心脑血管疾病的作用，但因其含量较低和难以分离，关于酚酸的研究并不多。3羧基磷脂酰肌醇激酶(PI3K)是血小板激活过程中的关键细胞内信号转导分子，蛋白激酶B(AKt)是PI3K的主要下游效应蛋白，PI3K激活后，可以导致AKt的磷酸化，因此AKt的磷酸化是PI3K 信号通路激活的标志［33］。而研究发现［34］，酚酸可通过抑制PI3K信号通路而抑制血小板的聚集和血栓形成。

1.2 内酯类 内酯是指在同一分子中同时含有羧基和羟基，在分子内发生酯化反应脱水而生成的有机物。内酯作为一种重要的植物化合物，具有抑制ADP诱导的血小板聚集作用［35-36］。内酯类研究较为成熟的是银杏内酯。5-HT可由活化聚集的血小板释放，具有放大血小板激活剂的作用；PF4是一种由巨核细胞合成的蛋白质，存在于血小板的α颗粒中。研究发现［37］，甲磺酸胺银杏内酯B能够竞争性抑制PAF与PAF受体结合而减少血小板5-HT和PF4的释放。CD40/CD40L对血小板聚集、血栓形成有调控作用，CD40L的表达上调，会增加血小板的黏附和聚集。CD40L的表达与PI3K/AKt、P38MAPK.、SyK通路的活化相关。银杏内酯B能抑制CD40L的释放，其机制可能与抑制PI3K/AKt、P38MAPK.、SyK 通路活化相关［38］。内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)是催化生成NO的关键酶，NO具有调节血管舒张、抑制血小板聚集的作用。银杏内酯B能增加eNOS的活性［39］，因此能抑制血小板的聚集。

1.3 萜类 萜类化合物广泛存在于高等植物、微生物、真菌、昆虫以及海洋生物中，是中草药中的一类重要化合物。血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)，是一种糖蛋白，发挥着介导血小板粘附的作用。组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator，t-PA)是一种丝氨酸蛋白酶，与纤维蛋白结合可提高纤溶活性。纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)通过抑制内源性纤溶酶原激活物(PA)而抑制纤维蛋白的降解，与t-PA之间保持着一种生理动态平衡状态。这种平衡状态的打破，可能会导致血栓的形成。研究发现［40］，萜类化合物能够抑制血小板5-HT的分泌；降低血浆TXB2水平和升高6-酮-PGF1α水平、降低vWF因子水平、升高t-PA的浓度和降低PAI-1的水平［41］而发挥抑制血小板聚集的作用。

1.4 生物碱 生物碱是广泛存在于植物中的一类含氮的碱性有机化合物，有显著的生物活性，是中草药的有效成分之一。生物碱具有抑制PAF诱导的血小板聚集的作用［42］。血小板内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)、环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)是细胞内信号传递的第二信使，其活化可以抑制血小板内钙离子浓度升高、抑制肌球蛋白磷酸化、抑制TXA2的合成。组织因子(Tissue Factor，TF)是主要的凝血启动因子，有激活血小板的作用。生物碱可抑制血小板聚集后cAMP、cGMP的降低［43］、抑制TF的表达［44］而发挥抗血小板聚集的作用。

1.5 皂苷 皂苷是一种主要分布于陆地高等植物的糖苷，常见的皂苷有知母皂苷、薯蓣皂苷、三七皂苷等。有临床研究表明［45］，皂苷类物质有抑制血小板聚集而发挥抗心脑血管疾病的作用。其机制可能与解聚红细胞聚集性，改善血流状态［46］，抑制CD40L表达及血小板中性粒细胞黏附［47］，降低PAI-1的水平、减少凝血活性和TF的表达、降低血浆内皮素-1(ET-1)水平、促进NO合成［48］，抑制 TXA2的合成［49］相关。

2 有止血作用的植物化合物

传统中医根据止血中药的药性将其分为4种：凉血止血(大蓟、小蓟、槐花、白茅根、荠菜、苎麻根、大黄、侧柏叶)、收敛止血(紫珠草、白及、棕榈炭、藕节)、温经止血(灶心土、艾叶、炮姜)、化瘀止血(蒲黄、三七、茜草、独一味、花生衣)。通过影响血管收缩、血小板的功能、促进凝血系统活化、抑制纤溶系统而发挥作用。

2.1 环烯醚萜苷 环烯醚萜苷是藏药独一味的主要水提取成分，藏药独一味是糙苏属植物的一种，独一味具有镇痛、抗炎、止血、抗菌等作用。研究表明［50］，藏药独一味能提高马利兰诱导的骨髓衰竭小鼠巨核系祖细胞的数量，表明独一味的止血作用与促进骨髓巨核系祖细胞增殖有关。李茂星等［51］研究表明，藏药独一味发挥止血作用的主要成分为环烯醚萜苷，其止血作用与增加增加纤维蛋白原(FIB)含量并能缩短凝血酶时间(TT)相关。

2.2 大枣多糖 大枣多糖是大枣中含量较高的植物化学物，大枣具有生血的功效。研究表明［52］，大枣多糖能促进放血与环磷酰胺并用小鼠红细胞、白细胞、血红蛋白与血小板的恢复，其原因可能与大枣多糖能促进小鼠血清粒-巨噬细胞集落刺激因子水平的升高有关。通过促进小鼠血清粒-巨噬细胞刺激因子的升高，改善全血细胞而发挥补血作用。

2.3 单宁酸 单宁酸又被称作鞣酸，学名为3，4，5一三羟基苯甲酸，是一种广泛存在于柿子、葡萄籽等植物中的化合物。吴苏南等［53］研究发现，单宁酸能剂量性依赖地抑制辐射诱导的巨核细胞凋亡，其机制可能与单宁酸能减少细胞内活性氧的生成有关。而单宁酸是否能促进巨核细胞的增殖、分化、迁移和血小板生成，仍待进一步的研究。

2.4 咖啡酸 咖啡酸是一种存在于植物中的有机酸，是一种发现较早的止血药物。咖啡酸在治疗特发性血小板减少性紫癜(ITP)［54］、预防放化疗所致的血小板减少［55］、治疗肿瘤化疗后的血小板减少［56］、治疗尿毒症患者血小板减少［57］等方面已有广泛应用，并表现出良好的效果。其机制可能与咖啡酸有促进巨核细胞成熟和血小板的释放有关。

2.5 芦丁 芦丁是一种存在于槐花中的植物化合物，研究报道［58］槐花中芦丁提取物具有止血的作用。而关于芦丁的止血作用机理目前没有相关报道。根据赵雍等［59］研究推测，芦丁的止血作用机理可能与缩短血浆复钙时间相关。

2.6 儿茶素 儿茶素为鸡血藤的有效活性成分，鸡血藤是豆科植物密花豆的干燥藤茎，是一种具有补血功效的传统中药。研究表明［60］，儿茶素能够调节小鼠体内造血相关细胞因子的分泌，能够促进正向造血因子，如：EPO(促红细胞生成素)、CSFs(集落刺激因子)、IL-1、IL-2、IL-3 等的分泌，同时，其能够抑制负向造血因子肿瘤坏死因子(TNF)的分泌。通过对造血因子的调节，而发挥促进小鼠造血细胞生存、增殖及分化，达到促进造血和止血的功效。

2.7 三七素 三七素是一种非蛋白氨基酸，是三七根发挥止血作用的主要活性成分。实验表明［61］，三七素能够显著提高t-PA与PAI-1的水平，抑制纤维蛋白溶解，同时能激活多种内源性凝血因子，并能提高血浆中纤维蛋白原的含量。因此，三七素可通过综合影响凝血系统和纤溶系统而发挥止血作用。

2.8 山药多糖 山药多糖是山药发挥止血作用的主要成分，山药为薯蓣科植物薯蓣的块茎。在我国分布广泛，是一种较为大众化的保健食品。研究表明［62］，山药多糖能显著促进兔子外周血中血小板数量的增加，但其作用机制尚待进一步研究。

3 讨论

植物化合物是中医药学研究的热点，随着中医学研究的深入，从对整株植物功效的认识，到对其发挥作用的活性成分进行鉴定、提取，是目前中医药学研究的趋势，而这一趋势将为开发更多新的药物提供指导和参考依据。但因植物含有的化合物种类较多，较难对其进行分离和鉴定。因此，现在大部分研究依然停留在对不同部位及用不同的溶剂进行提取得到混合物的层面。其活性成分鉴定和提取以及化学合成，将成为新的研究方向。

血小板聚集是心脑血管疾病发生危险因素，但血小板数量减少和功能减退将会导致出血性疾病的发生。心脑血管疾病的发病率和死亡率增长趋势依然明显，而出血性疾病依然存在治疗药物不足的窘状。依据现有研究，本文综述了对血小板有调控作用的植物化合物及其作用机制，旨在为进一步研究、开发和利用对血小板有调控作用的植物化合物提供参考和指导。

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