儿童维生素D缺乏与急性毛细支气管炎的研究进展

冯 韬，杨 凡

毛细支气管炎是婴幼儿中常见的急性下呼吸道感染性疾病，多由呼吸道合胞病毒（RSV）感染所致，少数由副流感病毒（3型）、肺炎支原体、腺病毒等感染引起。患儿可见毛细支气管上皮细胞坏死、黏膜下充血、水肿及黏液分泌增多等病理改变，而坏死的上皮细胞及纤维素会使细小毛细支气管管腔堵塞，引起肺气肿、肺不张等症状，诱发通气换气功能障碍、喘憋及低氧血症，病情严重者可能并发心力衰竭或呼吸衰竭[1]。目前尚无特效抗病毒药物治疗急性毛细支气管炎，主要采取氧疗、控制喘息等措施，因此，分析其发病机制有重要意义[2]。维生素D（VitD）是促进Ⅱ型肺泡细胞增殖的主要生长因子，与胎儿的肺部发育有关。研究显示，维生素D在促进辅助性T细胞2（Th2）分泌白介素-10及转化因子同时，可下调免疫球蛋白E（IgE）水平，并减轻氧化应激，以缓解哮喘患者支气管炎症[3]。而毛细支气管炎患儿具有与支气管哮喘相似的发病机制，因此，毛细支气管炎患儿体内也存在免疫细胞介导的炎性反应及气道高反应性。国外有学者报道，毛细支气管炎可能是哮喘的首发表现[4]，因此，推测维生素D缺乏可能与毛细支气管炎发病同样存在关联。为此，笔者对儿童维生素D缺乏与毛细支气管炎发病的关系研究进展作一综述。

1 维生素D的生物作用

维生素D是一种脂溶性维生素，维生素D2（麦角钙化醇）、维生素D3（胆钙化醇）是维生素D家族的重要成员，可调节钙、磷代谢及骨稳定。维生素D在体内的重要代谢产物之一是25-(OH)D，其在骨骼、肠道、肾脏等组织细胞中广泛存在，可增加胃肠道钙吸收，在骨骼健康及调节神经肌肉功能方面发挥重要作用[5-6]。另一方面维生素D作为一激素前体，于肝脏内经催化可形成羟基维生素D3，与α-球蛋白结合而转运至肾脏，进一步羟化为具有生物活性的类固醇激素，即1,25-(OH)2D3，称为活性维生素D或激素型维生素D，在机体防御、炎症变化、免疫调节等相关病理生理过程中起重要作用。1,25-(OH)2D3具有生物活性，可影响人体免疫功能，减少炎性细胞因子过度表达，而增强巨噬细胞氧化爆发能力，并刺激中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞等的表达，降低肺部感染率。若维生素D缺乏，可使呼吸道黏膜上皮细胞发生变性、角化及增生，导致呼吸道抵抗力降低[7-8]。

2 儿童维生素D缺乏与急性毛细支气管炎的关系

急性毛细支气管炎在冬春季发生率高，起病急、进展快、病程长，且具有反复发作特征。尹丽明等[9]的调查结果显示，2014～2015年某市毛细支气管炎患儿营养性维生素D缺乏率为29.07%，其中2014年总发生率为31.33%，高于2015年的25.97%，尤其是＜6个月毛细支气管炎患儿营养性维生素D缺乏发病率最高，其次为6个月～1岁患儿，而发病季节以冬季多发。也有研究显示，在急性毛细支气管炎患儿中，血清维生素D水平与季节特点存在一定关系[10]。从以上文献可看出，维生素D缺乏、毛细支气管炎发生率普遍较高，尤其是低龄儿童，阐明两者关系及发病机制有重要意义。

孙秋凤等[11]的研究发现，婴儿喘息组、毛细支气管炎组、普通肺炎组血清25-(OH)D3水平明显低于健康对照组，婴儿喘息组、毛细支气管炎组血清25-(OH)D3水平也较普通肺炎组、健康对照组低，血清25-(OH)D3水平＜75 nmol/L组呼吸道病毒检出阳性率及反复喘息发生率也高于血清25-(OH)D3水平≥75 nmol/L组。因此，认为病毒感染是婴儿喘息发生的主要因素，而维生素D缺乏或不足可能增加反复喘息风险。武平福等[12]也通过研究得出，维生素D缺乏与毛细支气管炎发病及其病情程度有关的结论。刘钢铁等[13]的研究显示，毛细支气管炎患儿随病情加重，血清25-(OH)D3水平随之降低。薛月玲[14]的研究也显示，重症毛细支气管炎患儿血清25-(OH)D3水平显著低于轻症组患儿及对照组患儿，且随症状加重25-(OH)D3水平降低。由此可见，儿童维生素D缺乏与急性毛细支气管炎发病存在一定关系，维生素D缺乏可能导致毛细支气管炎患儿病情加重，两者关系密切，进一步进行分析其机制有重要意义。

3 儿童维生素D缺乏与急性毛细支气管炎关系的机制分析

1,25-(OH)D3作为重要免疫调节因子，在近年来受到广泛关注，其免疫调节功能不仅体现于人体骨代谢中，还体现于维持人体内在免疫系统平衡。多数研究证实，婴幼儿喘息性疾病，如哮喘等发生与1,25-(OH)D3水平低下有密切关系，1,25-(OH)D3不足或缺乏会影响儿童肺发育，并增加呼吸道感染风险[15]。费新[16]的研究认为，缺乏维生素D会改变体内IgE水平，使患儿小气道上层通透性减小，原有防御功能及机体免疫力也下降，引发喘息性疾病，继而增加患儿呼吸道感染率。Ren等[17]认为，毛细支气管炎与支气管哮喘有较显著相关性，而辅助性T淋巴细胞亚群Th1/Th2细胞失衡为毛细支气管炎与支气管哮喘关系的重要因素。维生素D可对T细胞、B细胞及抗原提成细胞发挥作用，且可直接作用于Th1、Th2细胞。当维生素D缺乏时，会使调节型T细胞功能降低，Th1/Th2细胞失衡，致使IgE增多，引发气道高反应，最终引起哮喘、毛细支气管炎等发作。Chen等[18]认为，维生素D-维生素D受体（VDR）信号通路通过阻止核因子кB（NF-кB）激活而下调bic基因转录，导致miRNA-155减少或SOCS1翻译，反馈调节单核-巨噬细胞表面的识别模式受体（TLR4）介导的炎性反应。而吴奎等[19]的研究表明，毛细支气管炎患儿血清维生素D水平与其外周血单核细胞TLR4表达有一定关联，尤其在毛细支气管炎病情严重患儿中，治疗前外周血单核细胞TLR4表达与血清维生素D水平呈负相关；而轻度毛细支气管炎患儿治疗后，单核细胞TLR4表达与血清维生素D水平存在一定负相关关系。

4 毛细支气管炎的预防及治疗

引起毛细支气管炎的病原体多为RSV，约占81.82%[20]。目前针对毛细支气管炎尚缺乏公认的有效药物，主要采取对症支持治疗[21]。2014年《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识》中提出[22]，采用帕利珠单抗用于慢性肺疾病、不足32 w早产儿、先天性心脏病等高危患儿预防毛细支气管炎，同时提倡勤洗手及母乳喂养。也有研究认为，应重视毛细支气管炎婴幼儿维生素D的补充，妇女在孕期可补充维生素D，使新生儿维生素D储存量充足[23]。李鉴州[24]的研究显示，治疗后试验组咳嗽喘憋、肺部哮鸣音消失时间明显缩短，采用维生素D治疗有效率达94.6%，高于对照组的80.6%。Rajesh[25]也依据研究中得出的毛细支气管炎患儿维生素D缺乏率高的结果，而推荐维持血清维生素D在适宜范围，预防毛细支气管炎的发生。涂李娟[26]认为，维生素D对小婴儿毛细支气管炎的预防及治疗具有积极作用，因此建议，对毛细支气管炎进行治疗时，在常规治疗基础上，辅以维生素D，有利于缓解患儿临床症状，改善其肺部体征、病情和预后，防止或减少喘息再发。

5 总结与展望

儿童维生素D缺乏与毛细支气管炎发病存在密切关系，低水平维生素D可能使毛细支气管炎病情加重，而免疫功能失调、炎症、气道高反应性等是主要机制。因此，建议在对毛细支气管炎患儿进行常规治疗同时，补充维生素D，改善机体免疫水平及抵御能力、肺功能，可减少患儿的喘息发生率。此外，妊娠妇女在孕期也应注意补充维生素D，使新生儿维生素D储存量充足。