儿童超难治性癫痫持续状态治疗进展*

杨 帆综述，洪思琦审校（重庆医科大学附属儿童医院神经内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发展重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆400014）

儿童难治性癫痫持续状态（RSE）是临床危急重症，发生率和病死率均较高，分别为25.0%～45.0%、15.0%～65.0%[1]。患儿若未经及时救治，可导致机体内环境紊乱、脑损伤和多脏器功能障碍等，甚至危及患儿的生命安全，存活者往往遗留不同程度的神经功能障碍。麻醉药物是RSE终止发作的常用药物，但少数患儿在治疗24 h及以上后癫痫持续状态仍未控制或在麻醉药物减量或停用后再次发作，则进展为超难治性癫痫持续状态（SRSE）[2]。

儿童SRSE确切发病率目前尚不明确。JAYALAKSHMI等[3]回顾性研究结果显示，177例癫痫持续状态患者中16.9%为SRSE，儿童比例为39.0%，其中66.7%为脑炎患儿。其病因包括各种导致中枢神经系统受损的疾病（炎症、肿瘤、中毒、创伤）和抗癫痫药物骤停等。SRSE发病机制尚不清楚，可能与以下因素有关[4]：（1）长时程癫痫持续状态和反复癫痫性发作导致γ-氨基丁酸（GABA）受体内化，使其抑制作用减弱；（2）癫痫持续状态发生后期N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体转到细胞表面导致其活性显著增加；（3）神经细胞表面谷氨酸受体部分内化导致兴奋作用相对增强；（4）炎症或免疫反应，如边缘系统或抗NMDA受体脑炎可并发RSE，免疫治疗常能中止RSE发作。

1 儿童SRSE的治疗

目前，对SRSE的治疗仍以经静脉给予麻醉药物为主，以达到全面控制发作、诱导性昏迷及达脑电图（EEG）“爆发抑制”的目的。若经上述处理癫痫持续状态仍未控制，则可考虑给予抗癫痫药物、生酮饮食、物理、手术治疗等。本文着重讨论了针对儿童SRSE的治疗。

1.1 麻醉药物

1.1.1 咪达唑仑 该药可迅速经血脑屏障进入脑组织与苯二氮卓类受体结合，并增强GABA与其受体结合，发挥抗SRSE作用。由于其起效快（静脉注射1～5 min起效），抗癫痫作用强，心、肺抑制作用较巴比妥类麻醉药物轻，故作为治疗SRSE的首选。咪达唑仑主要缺点为作用时间短、复发率高，且易产生耐药性，使用24～48 h后所需剂量需提高数倍；长时间使用后在脂内聚集，导致意识障碍恢复时间延长。咪达唑仑的负荷剂量为每次静脉推注0.2 mg/kg，单次最大剂量为5～10 mg[5]；静脉推注速度为1 μg/（kg·min），间隔5 min以1 μg/（kg·min）的速度增加，直至癫痫发作控制和（或）达EEG“爆发抑制”状态或达最大输注速度[12～30 μg/（kg·min）][6]。近期有研究表明，使用咪达唑仑及地西泮后发作控制率分别为86.0%、89.0%，但57.0%、16.0%患儿出现快速耐受而复发[7]。TASKER等[8]发现，RSE患儿使用咪达唑仑治疗后平均控制发作时间可达30 h。

1.1.2 戊巴比妥 主要通过提高GABA含量，抑制NMDA 受体及改变Cl-、K+、Ca2+通道起效。有研究表明，对SRSE患者苯二氮卓类耐药时给予戊巴比妥治疗仍有效[5]。故在重症监护室中输注咪达唑仑不能终止癫痫持续状态时常可选用戊巴比妥。戊巴比妥可降低中枢神经系统氧代谢率、脑血流及颅内压，对脑水肿患儿有益。其不良反应可引起低血压及心、肺抑制，持续应用大于4 d还可出现肺水肿、皮肤水肿和肠梗阻[8]。戊巴比妥负荷剂量为5～15mg/kg（如有需要可重复给予5～10mg/kg），维持剂量为1～5 mg/（kg·h），以控制发作或达EEG“爆发抑制”状态[9]。

1.1.3 丙泊酚 主要通过直接激活GABA受体，直接或间接抑制NMDA受体及调控Ca2+内流发挥作用。丙泊酚可引起低血压或心脏抑制，但其发生率和严重程度较巴比妥类或咪达唑仑低；由于其半衰期短，长时间输注仍能快速起效及清除。在癫痫发作控制和（或）EEG达“爆发抑制”状态前可静脉推注1～2 mg/kg的负荷剂量（5 min可重复用药），累计最大剂量为10 mg/kg；然后以2～10 mg/（kg·h）速度维持[持续输注小于48 h，最大速度不超过5 mg/（kg·h）][10]。VAN GESTEL等[11]对22例RSE患儿持续输注丙泊酚，控制率为63.0%，而20例使用硫喷妥钠的RSE患儿控制率为55.0%。临床应用中需警惕丙泊酚输注综合征，表现为在丙泊酚治疗过程中出现乳酸酸中毒、高脂血症、横纹肌溶解、心动过缓、高钾血症，以及心、肾功能衰竭等，特别在儿童长期高剂量使用及与生酮饮食联合使用时更易发生[2]；丙泊酚联合苯二氮卓类药物使用可降低前者所需剂量，并降低发生丙泊酚输注综合征的风险。目前，多数国家不推荐儿童（尤其是婴幼儿）SRSE时持续输注丙泊酚。

1.1.4 氯胺酮 其为非竞争性NMDA受体拮抗剂，鉴于RSE后期患儿对GABA激动剂敏感性降低，同时，NMDA受体活性增加，在此阶段可考虑使用氯胺酮。氯胺酮具有拟交感作用，可升高血压、心率（停药后可缓解[12]）及颅内压，严重颅高压患者应慎用。其首次剂量为静脉推注1～3 mg/（kg·h），最大剂量为5 mg/（kg·h）[13]。有研究表明，氯胺酮平均使用6 d，以平均注射剂量为10 mg/（kg·min）进行治疗，67.0%患儿癫痫发作得到控制，并无明显不良反应[10]。

1.1.5 异氟烷 目前，异氟烷的作用机制尚不清楚，可能与增强丘脑皮质通路的抑制性突触后电位有关。异氟烷疗效好，作用迅速，可减少皮层电活动，降低脑代谢率和耗氧，具有较少的器官毒性，常用于常规麻醉药物治疗无效或出现不良反应时。异氟烷可引起低血压、麻痹性肠梗阻，长期使用尤其在丘脑和小脑区域会出现神经毒性[14]，停药后复发率较高。异氟烷呼气末浓度维持为1.2%～5.0%时可终止癫痫发作，并达EEG“爆发抑制”状态[14]。ZEILER等[15]对46例RSE患者（成人28例、儿童18例）给予异氟烷治疗，92.9%成人和94.4%儿童癫痫持续状态得到控制。

1.1.6 利多卡因 其为钠通道阻滞剂，可稳定细胞膜电位并阻止放电扩散，故低浓度时具有抗癫痫作用，而剂量超过1 mg/L则可导致癫痫发作。静脉推注后药物起效、排泄快，体内蓄积少，对呼吸功能抑制作用小，但可致心律失常（如心动过缓、房室传导阻滞），甚至心脏骤停。YILDIZ等[16]对49例RSE患儿静脉使用利多卡因后[负荷剂量为2 mg/kg、维持剂量为4 mg/（kg·h）]，55.2%患儿终止癫痫发作。

1.2 抗癫痫药物 抗癫痫药物应同时用于辅助SRSE的麻醉药物治疗，建议联合、高剂量使用抗癫痫药物，选择无肝、肾毒性且相互作用小的药物，避免使用GABA能抗癫痫药，避免频繁换药，且停药及减药过程需缓慢[5]。口服药物的替换需达到稳态血药浓度，静脉用药至少持续24～48 h后方可逐渐减少麻醉药物用量。若停用麻醉药物后复发，麻醉药物需重新逐渐加至原达EEG“爆发抑制”状态的剂量，并考虑加用其他抗癫痫药物。有研究对60例患者给予托吡酯、10例患者给予拉科酰胺、10例患者给予普瑞巴林、35例患者给予左乙拉西坦静脉或口服（鼻饲）给药，结果显示，控制率分别为62.0%、10.0%、0、46.0%，其中托吡酯儿童用量为2～25 mg/（kg·d），左乙拉西坦儿童用量为13～70 mg/d，但未提及拉科酰胺、普瑞巴林儿童用药的相关数据[9]。

1.3 免疫治疗 主要针对病因为自身免疫性脑炎或副肿瘤引起的SRSE患儿，药物包括糖皮质激素和免疫球蛋白[17]。

1.4 其他药物 静脉注射吡哆醇（每次100 mg，1～5次）癫痫发作数小时终止时即可临床诊断为吡哆醇反应性癫痫发作。吡哆醇依赖的癫痫发作通常与乙醛脱氢酶7家族成员A1基因突变有关[2，18]。因此，乙醛脱氢酶7家族成员A1突变患儿对吡哆醇（剂量为180～600 mg/d）治疗有效。

1.5 非药物治疗

1.5.1 经典生酮饮食 经典生酮饮食为禁食24 h后给予脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例为4∶1的饮食，同时，避免摄入葡萄糖。通常适于全身麻醉及抗癫痫药物治疗无效患儿。其不良反应包括低血糖、代谢性酸中毒等，且丙酮酸羧化酶和β氧化不足患者禁用。COBO等[19]发现，常规生酮饮食对麻醉药物治疗无效的患儿具有明显作用，给予生酮饮食后癫痫发作逐步得到控制，且麻醉药物停用后未出现复发。目前，生酮饮食在儿童SRSE治疗中的有效性尚有待于更大样本量的研究明确。

1.5.2 低温治疗 低温治疗能有效治疗SRSE（核心温度31～35℃，通过降低脑代谢率和减少脑水肿、自由基生成和氧化应激起效）。GUILLIAMS等[20]进行的相关研究表明，低温能降低儿童RSE期间和之后的癫痫发作，并可防止复发。低温治疗可引起低血压、电解质紊乱、弥散性血管内凝血、血栓形成和栓塞、感染、复温时心律失常等[21]，故其安全性尚有待于进一步研究。

1.5.3 电休克治疗 其机制尚不清楚，部分证据表明，其能增强GABA的突触前传递，延长癫痫发作后不应期。LAMBRECQ等[22]总结了11例经电休克治疗的RSE患者（成人7例、儿童4例）的临床资料发现，发作停止和完全恢复患者分别占80.0%、27.0%。

1.5.4 外科手术治疗 外科手术治疗临床应用尚不广泛，常被视为治疗儿童SRSE的最后手段，仅用于上述治疗无效且临床症状、EEG及头颅影像学提示有明确病灶的SRSE。但其最佳手术时机尚无定论。

2 儿童SRSE的预后

SRSE患者长期预后不良，SHORVON等[2]研究发现，患者不确定神经功能障碍、轻度神经功能障碍、遗留重度神经功能缺损及病死率分别为4.0%、13.0%、13.0%、35.0%，且仅35.0%患儿基本恢复正常。国内一项回顾性研究表明，13例SRSE患者住院病死率为15.4%，3个月病死率为36.4%（3例患者停止接受治疗），在长期随访中，18.2%患者得到改善，45.5%患者恢复，且年龄较大和并发症较多的患者病死率较高[23]。另有研究表明，麻醉昏迷时间延长及肺部并发症与RSE不良预后密切相关[24]。以上研究主要为在成人中进行的相关研究，尚缺乏儿童的相关资料。

3 小结与展望

儿童SRSE是小儿神经科急危重症。目前，主要治疗仍为给予静脉麻醉药物，辅以抗癫痫药物治疗。最佳治疗方案尚无统一意见，一般根据患儿具体情况，并结合药物药理机制及不良反应进行选择。同时，及时识别SRSE及其病因，并积极给予病因治疗及生命支持治疗，最终可改善SRSE患者预后。目前，尚缺乏更多的有关儿童SRSE的研究，探索SRSE的危险因素、发生机制、有效的治疗方案是未来临床研究的重点。