雷公藤的效/毒物质基础研究进展*

侯海荣，何秋霞，李晓彬，张姗姗，张 云，张轩铭，郭敬兰 综述，韩利文，刘可春 审校（齐鲁工业大学/山东省科学院/山东省科学院生物研究所/山东省生物检测技术工程实验室/山东省科学院药物筛选技术重点实验室，山东济南250014）

雷公藤为卫矛科雷公藤属雷公藤（Tripterygium wilfordiiHook.f.）根的提取物，雷公藤又叫黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草、断肠草等[1]，主产于福建、浙江、安徽等地。雷公藤始载于《神农本草经》，具有祛风湿、解毒杀虫、通络止痛的功效。现代药理学研究表明，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、镇痛和免疫抑制等[2-4]活性。由于其毒性较大，民间也用于杀虫和毒鼠等[5]。因其具有较强的药理活性及多靶点、多组分、多环节等特点，雷公藤类制剂（雷公藤片、雷公藤总萜片、雷公藤多苷片、雷公藤内酯软膏等）已广泛应用于临床，常用于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的治疗，但其在药效剂量下也有不同程度的毒性反应，制约了其进一步的临床应用。因此，本文对雷公藤的有效成分、药理作用和效/毒物质基础进行综述，以期为雷公藤的进一步开发和临床应用提供理论指导依据。

1 雷公藤的化学成分

雷公藤主要以根入药，根部的提取物成分复杂，自1936年首次报道从雷公藤中提取分离到雷公藤红素至今，已经陆续分离鉴别出450多种成分，主要包含生物碱、萜类、多糖、有机酸、醇等成分[6]。

1.1 生物碱类 生物碱类成分是雷公藤化学成分中含量最高且具有生物活性的主要成分，总生物碱含量可达0.1%～0.5%[7]。按照结构分类，可分为倍半萜类大环内酯类和精脒类。QIU等[8]从雷公藤中分离得到雷公藤吉碱、雷公藤次碱、雷公藤晋碱等12种化合物，并运用X-ray单晶衍射技术确定了雷公藤吉碱的绝对构型。

1.2 二萜内酯类 二萜内酯类成分是雷公藤化学成分活性最高的成分，按结构分为γ-内酯松香烷型（包括雷公藤甲素、雷公藤乙素和雷公藤内酯酮等）和甲基松香烷型。甲基松香烷型也称为雷酚萜类，包括雷酚内酯、雷酚萜醇和雷酚萜等。1993年首次从雷公藤中分离得到雷公藤内酯酮[9]。

1.3 三萜类 三萜类成分是雷公藤化学成分中毒性较大的成分[10]，多数为五环型的化合物，如齐墩果酸型、木栓烷型和吴素烷型。此类化合物主要有雷公藤红素、雷公藤内酯甲、雷公藤内酯乙和萨拉子酸等，ZHANG等[11]使用HPLC指纹图谱结合主成分分析法对不同产地的雷公藤的共有主成分雷公藤甲素、雷公藤内酯酮、雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤红素、雷公藤内酯甲分析比较进行质量评价。

1.4 其他成分 严振等[12]从雷公藤根部提取分离得到秦皮素、β-谷甾醇、胡萝卜苷等化合物，其中秦皮素为首次分离得到。雷公藤中也含有多糖、有机酸等成分[13]。

2 雷公藤的药理作用

2.1 免疫调节作用 雷公藤具有良好的免疫抑制活性，常用于治疗器官抑制后的排异反应和自身免疫系统疾病。应用免疫抑制药效评价模型（植物凝集素加脂多糖），雷公藤能够促进淋巴细胞凋亡和抑制炎性细胞因子的释放进而发挥免疫抑制作用[14]。雷公藤内酯醇和雷公藤碱戊可通过抑制B细胞增殖发挥免疫抑制作用[15]。雷公藤甲素是具有多药理作用的雷公藤单体之一，其抗免疫机制为抑制辅助性T细胞17（Th17）的产生和发展，抑制树突状细胞的迁移，并且参与补体系统的调节[16]。

2.2 抗肿瘤作用 姚智等[17]从雷公藤中分离得到雷酚萜L、雷酚萜B、雷酚萜E、雷酚萜酸、雷酚萜酸甲醚5个萜类化合物，细胞实验检测表明这5个化合物均有一定的抗肿瘤活性。雷公藤内酯醇能够抑制黑色素瘤细胞SK-Mel-28增殖、凋亡、迁移和侵袭，进而发挥抗肿瘤作用[18]，也能阻滞细胞周期G2/M期，降低组蛋白H3K4me3和H3K4me2的甲基化水平来抑制多发性骨髓瘤[19]。雷公藤甲素也具有很好的抗肿瘤作用，可以调控热休克蛋白70（HSP70）、P53和Akt信号通路来抑制癌症的发展[20-21]。

2.3 其他作用 雷公藤红素、雷公藤甲素、雷公藤内酯醇和雷公藤内酯甲均有强大的抗炎作用，它们发挥抗炎作用的主要靶点为核因子κB[15]。雷公藤能够通过扩张血管、增加血流量和减少动脉粥样斑块形成用于动脉粥样硬化的辅助治疗[22]。雷公藤也能够通过促进神经存活、清除自由基、拮抗中枢兴奋性神经氨酸等作用发挥神经保护作用[23]。从雷公藤中提取的化合物萨拉子酸具有抗艾滋病毒活性[24]。

3 雷公藤的不良反应

雷公藤的药理作用广泛，但由于其毒性较大，使其在临床的使用受到限制，其不良反应主要集中在肝毒性、肾毒性、血液系统毒性等。

3.1 肝毒性 根据临床报道，雷公藤中毒患者的医学检查指标显示肝脏肿大、肝功能异常、转氨酶和总胆红素升高，这表明肝实质细胞受到损伤。有学者对雷公藤的肝毒性进行研究，通过比较雷公藤水提物、石油醚提取物、正丁醇提取物、乙醇提取物和乙酸乙酯提取物给小鼠灌胃5 d后的肝损伤程度，发现雷公藤引起肝损伤的成分可能为脂溶性小的极性分子[25]。张伟霞[26]等使用雷公藤甲素单体给小鼠灌胃处理，发现与正常小鼠比较，处理组小鼠血清中转氨酶、丙二醛（MDA）、碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）同工酶水平显著升高，肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、谷胱甘肽（GSH）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1（UGT1）水平明显降低。此外，大鼠肝细胞实验也表明，雷公藤甲素能够导致细胞上清液转氨酶活性明显增高，白细胞介素-10水平显著升高[27]。WANG等[28]研究发现，雷公藤引起肝损伤与Th17和调节性T细胞（Treg）的比值变化有关。雷公藤甲素诱发肝损伤与细胞色素P450的代谢有关，细胞色素P450酶系活性失活的小鼠不能对雷公藤甲素进行羟基化反应，从而增加血药浓度而产生毒性[29]。此外，雷公藤甲素还可以通过激活线粒体凋亡途径来促进L02细胞的凋亡[30]。也有报道认为雷公藤诱发肝损伤与肝脏脂质过氧化和氧化应激能力的降低有关[31]。

3.2 肾毒性 雷公藤具有肾保护作用，疗效显著，但若使用不当，也极易造成以肾小管损伤为主的肾毒性。有研究表明，雷公藤水提物比醇提物更容易引发大鼠肾毒性，而且病理切片显示对肾脏的损伤表现为局部血栓、脂肪变性和局部坏死等现象[32]。利用代谢组学对雷公藤乙醇提取物导致的肾毒性机制进行探索表明，发现雷公藤处理组血清中二甲基甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和三酰甘油等代谢物有显著性差异，提示肾损伤机制可能与氨基酸代谢和磷脂代谢有关[33]。

3.3 血液系统毒性 对近几年的临床病例报告分析显示，雷公藤制剂的血液系统毒性主要表现为贫血、血小板减少、骨髓抑制和粒细胞缺乏等，可以通过与相应拮抗剂联合使用来降低此不良反应[34]。

3.4 其他不良反应 有研究表明，雷公藤甲素可导致大鼠心肌细胞损伤，机制可能与线粒体损伤和细胞膜的破坏有关[35]。雷公藤还可引起生殖毒性，如雷公藤甲素可以导致cAMP/PKA参与调节的一些性激素合成酶或调节蛋白异常，这与该药物的用药剂量和用药时间有关[36]。此外，也有报道雷公藤可导致胃肠毒性[37]和变态反应[38]。

4 展 望

雷公藤作为经典的传统中药制剂，在治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身系统免疫性疾病方面疗效显著，但由于治疗窗窄，在使用时要严格控制使用剂量并且监测不良反应。雷公藤的有效成分也是毒性成分，目前对雷公藤的质量评价主要集中于主成分雷公藤甲素的含量测定，因此，单一成分的评价已不能很好反映药物质量。从药物研发的角度考虑，更应该关注功效与毒性的物质基础，进而控制药物的质量，提高低毒高效成分的含量或采取相应的增效减毒措施。因此，进一步明确雷公藤效/毒物质基础对雷公藤的进一步开发和临床合理用药具有重要指导意义。

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