王灿 韦利穆 董小英 综述 富路 审校
(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科三病房,黑龙江哈尔滨150001)
常见类型的收缩性心力衰竭与左心室功能不全有关,心肌收缩力下降是导致心力衰竭伴射血分数下降的潜在病理学变化[1-4]。目前治疗心力衰竭的药物主要包含以下几类:(1)神经内分泌阻滞剂,这类药物主要包括β肾上腺素能受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂以及盐皮质激素受体阻滞剂等。其作用特点包括改善神经内分泌异常,阻断交感神经兴奋、减少心室重构、降低外周血管阻力,减少心脏的后负荷及阻断进一步的恶性循环,但这类药物并不能从根本上改善心肌收缩力不足的状况,存在一定的局限性[5-6]。(2)正性肌力药物,包括β肾上腺素能受体激动剂、强心苷、磷酸二酯酶抑制剂及钙敏化剂等。这些药物由于可引起心肌细胞内Ca2+浓度变化,在增强心肌收缩的同时易引起心律失常、心率加快、心肌耗氧量增加等副作用,并不能够改善预后、降低死亡率[7-10]。
与间接心脏正性肌力药物改变细胞内钙离子浓度的途径不同,Omecamtiv Mecarbil(CK-1827452,OM)是一种新型的直接心肌肌球蛋白激动剂,具有心脏选择性,可直接作用于心肌细胞内肌节蛋白,增加心力衰竭患者左心室收缩功能,而不会引起钙瞬变导致不良作用。现就Omecamtiv Mecarbil在心力衰竭治疗中的研究进展做一综述。
Omecamtiv Mecarbil的分子式:C20H24FN5O3,相对分子质量:401.43,Omecamtiv Mecarbil是心肌肌球蛋白S1结构域的特异性变构激活剂,其作用机制是直接改变肌球蛋白跨桥循环,通过加速S1结构域中肌动蛋白依赖的Pi释放,从而增加弱肌动蛋白结合状态向强肌动蛋白结合状态的转变速率(EC50=2.3 μM)加速肌动蛋白-肌球蛋白循环,进而增加与肌动蛋白相互作用的肌球蛋白头部的数量[5]。在每个心动周期中,只有一小部分肌球蛋白球头部与肌动蛋白相互作用,因此增加的肌球蛋白头部会产生更强的心肌收缩力[8]。
Shen等[6]研究了Omecamtiv Mecarbil对心脏衰竭犬模型中心脏功能和氧需求的影响。在心肌梗死-心力衰竭犬模型中,发现Omecamtiv Mecarbil 24 d静脉内输注0.25 mg/(kg·h)可以显著改善左心室功能,与对照组相比,Omecamtiv Mecarbil干预组心室收缩期射血时间增加(26±2.9)%,心排血量增加(22±2.8)%,每搏输出量增加(44±6.5)%,而心肌耗氧量无显著变化。另外Omecamtiv Mecarbil的输注还可降低心率、总外周血管阻力和负荷压力(平均左房压力和左室舒张末期压力)。在整个灌注过程中,心脏功能的改善是持续的。与儿茶酚胺不同的是,Omecamtiv Mecarbil输注在心脏收缩压、左室内压上升速率、心肌耗氧量和对药物的敏感性方面与基线相比没有改变[11-12]。在慢性主动脉缩窄所致心肌肥厚犬模型中,证实了Omecamtiv Mecarbil对心脏功能有同样的有益作用。由Malik等[8]进行的Sprague-Dawley大鼠和比格犬的临床前研究显示Omecamtiv Mecarbil在两种动物物种中都产生了显著的剂量和浓度依赖性心脏收缩力增强作用。以0.5 mg/(kg·h)的剂量给药,15 min后,由于心肌收缩力、短轴缩短率和收缩射血时间的增加,室壁厚度也随之增加,同Shen等[6]在心脏衰竭模型研究中所显示的结果一致。
与之前研究结果相矛盾,Bakkehaug等[13]的研究表明Omecamtiv Mecarbil可增加心肌耗氧量,并通过影响静息肌球蛋白ATP酶活性降低心脏效率。左冠状动脉闭塞所致缺血后左心功能不全猪模型中,给予相同剂量Omecamtiv Mecarbil治疗,结果显示,对照组与缺血组收缩期射血时间和射血分数均增加,但两组在无负荷期心肌耗氧量分别增加31%和23%,在收缩期分别增加了63%和46%,使用肌球蛋白ATP酶抑制剂可以消除增加的心肌耗氧量。该研究表明,Omecamtiv Mecarbil导致心肌中显著的氧耗量增加,而不依赖于神经体液因子。氧气的浪费可以通过降低收缩效率和增加非收缩肌肉能量消耗来解释,可能由静息肌球蛋白ATP酶活性过高所介导。而Teerlink等[14]认为该实验方法存在众多缺陷,首先,在Omecamtiv Mecarbil给药前和给药后直接测量的心肌耗氧量没有显著的统计学差异;其次,实验结论的得出缺少相应关键的安慰剂对照组;再者,Omecamtiv Mecarbil增加静息肌球蛋白ATP酶活性的结论与Omecamtiv Mecarbil抑制纯化系统中非肌动蛋白依赖性肌球蛋白ATP酶活性相矛盾[7,15];最后,作者在药物使用剂量中也自我矛盾。鉴于实验设计的缺陷和缺乏必要的控制,无法充分证实其提出的假设,因此,尚不能得出Omecamtiv Mecarbil可增加心肌耗氧量的结论。
为明确人体最高耐受剂量,研究药代动力学和药效学并确定其安全性,Omecamtiv Mecarbil的首次人体研究招募了34例健康的年轻男性,并按药物浓度梯度在6 h内连续静脉输注,结果显示最大剂量为0.5 mg/(kg·h)时是可耐受的,也有部分患者耐受0.625 mg/(kg·h),平均清除半衰期为17.1~21.0 h,清除率为132~207 mL/(h·kg),平均分布体积为3.7~5.2 L/kg。并且Omecamtiv Mecarbil呈剂量依赖性增加收缩射血时间,提高每搏输出量和左室射血分数。Omecamtiv Mecarbil还降低了心室大小,并随着左心房收缩功能的增加,超声心动图的舒张功能参数也发生了变化[16]。
另一项随机、开放、交叉研究中,确定了Omecamtiv Mecarbil速释制剂和改良释放制剂的生物利用度及血药浓度。与25 mg Omecamtiv Mecarbil在30 min后产生262 ng/mL最大血药浓度的速释制剂相比,各种改良释放制剂使用后2~10 h产生34~78 ng/mL的最大血浆浓度,所有制剂的血浆半衰期相似。大多数口服制剂的相对生物利用度超过75%。约82% Omecamtiv Mecarbil与血浆蛋白相结合,并且主要通过脱氨基甲酰化代谢,而其中经肝细胞色素P450 3A4和2D6代谢较少[17]。Omecamtiv Mecarbil单次给药后,8%的未修饰化合物经尿液中排泄,直至14 d后,显示出广泛的代谢,然而多项临床前和临床研究已经证明在停止给药后24 d机体即恢复正常生理学功能[16-18]。
Ⅱ期临床研究的目的是建立新型制剂的剂量和浓度反应关系,以及确定在预期患者人群中作为口服和静脉注射剂的安全性和耐受性。
在一项双盲、安慰剂对照、交叉试验中,研究静脉输注Omecamtiv Mecarbil 2 h、24 h或72 h对有稳定性心力衰竭和左心室收缩功能障碍患者的影响。Omecamtiv Mecarbil组左心室射血时间(从基线增加到80 ms)和每搏输出量(最高为9.7 mL)增加,心率出现小幅降低(最高可达2.7次/min)。而较高的血浆浓度与收缩压降低(>500 ng/mL,P=0.002 6)和舒张末期容积减少(16 mL,P=0.009 6)有关,随着输液持续时间的延长,这些变化会更明显,并且在更高血浆浓度下有两例患者出现心肌缺血现象(血浆浓度大约为1 750 ng/mL和1 350 ng/mL)。这项研究表明,在较广泛的血浆浓度范围内,Omecamtiv Mecarbil在稳定的心脏衰竭患者中具有很好的耐受性。血浆浓度在100~200 ng/mL即对心脏功能产生一定影响,达到400 ng/mL以上可改善每搏输出量。而药物血浆浓度超过1 200 ng/mL时部分患者可出现临床不耐受[18]。
鉴于较高的血浆Omecamtiv Mecarbil浓度下可以观察到心肌缺血的发生,研究人员评估了Omecamtiv Mecarbil在缺血性心肌病和心绞痛患者中的安全性和耐受性,在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,Omecamtiv Mecarbil和安慰剂治疗患者的总体不良事件相似。其中,Omecamtiv Mecarbil组中一例患者在他的基线和治疗过程中均出现了无法承受的心绞痛,该患者最大血药浓度为651 ng/mL,经皮冠脉介入术后患者的心肌肌钙蛋白I(cTnI)升高至2.45 ng/mL,心电图变化与心肌梗死一致。另外两例接受Omecamtiv Mecarbil的患者在无任何心脏缺血临床症状的情况下,cTnI升高到0.13 ng/mL和1.1 ng/mL。虽然研究的患者相对较少,但考虑到在研究中出现的任何不良事件的罕见性,在易于诱导缺血的人群中,Omecamtiv Mecarbil的整体安全性得到了支持[19]。
在一项前瞻性Ⅱ期临床研究中,Teerlink等[20]评估了Omecamtiv Mecarbil在急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者中的药代动力学、药效学、耐受性、安全性和有效性。至随访终点,在606例因急性心力衰竭入院的患者中,Omecamtiv Mecarbil并没有实现缓解呼吸困难的主要终点;但是高剂量Omecamtiv Mecarbil组在给药48 h和5 d时出现了明显呼吸困难改善。左室收缩时间和收缩末期容积均显示出与血浆浓度相关的升高。Omecamtiv Mecarbil组的不良事件与安慰剂组相似,未增加室性或室上性快速性心律失常的发生率。与安慰剂组相比,Omecamtiv Mecarbil组患者cTnI轻度升高(48 h,0.004 ng/mL),但与Omecamtiv Mecarbil浓度无明显关系。该研究表明,在急性心力衰竭患者中,Omecamtiv Mecarbil静脉内给药虽未达到改善呼吸困难的主要终点,但其耐受性良好,可提高心肌收缩时间,且高剂量组可能改善呼吸困难,可用于急性心力衰竭患者增强心肌收缩的紧急治疗。
Teerlink等[21]进一步研究了Omecamtiv Mecarbil口服制剂的药代动力学和对心力衰竭患者心脏功能和结构的影响。结果显示,与安慰剂组相比,药代动力学滴定组患者的收缩期射血时间和每搏输出量增加,左室直径和体积、血浆氨基末端脑钠肽前体浓度及心率降低。这些对心脏功能的影响与早期临床前期[6-7]和临床研究[16,18,20]中短期静脉注射Omecamtiv Mecarbil的效果相似。未见心动过速、低血压、房性或室性心律失常及心肌缺血或梗塞的发作增加。虽然安全性评估受到小样本量的限制,但本研究中临床不良事件的发生率在安慰剂组和Omecamtiv Mecarbil组中相似,其中接受Omecamtiv Mecarbil治疗的患者血浆cTnI浓度略有增加,但在停止给药后即恢复到基线水平,该项研究表明Omecamtiv Mecarbil治疗可能改善充血性心力衰竭患者的心室重构。
目前尚未完成Omecamtiv Mecarbil的Ⅲ期临床试验。 然而,通过改善心力衰竭收缩性来降低心脏不良结局的全球方法(GALACTIC-HF;NCT02929329)目前正在招募患者。 GALACTIC-HF将招募大约8 000例年龄18~85岁男性或女性患者,有临床症状(NYHAⅡ~Ⅳ)慢性心力衰竭,左室射血分数≤35%,目前或1年内因心力衰竭接受过紧急治疗,并伴有利钠肽升高。患者将被随机分配并接受安慰剂或滴定剂量的Omecamtiv Mecarbil治疗,每日两次。 试验的主要终点是心血管死亡或首次心力衰竭事件发生的时间,并将评估多个其他次要终点事件[22]。
直接心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil代表一种新的治疗方法,通过直接激活肌球蛋白来改善收缩性心力衰竭的心脏收缩力。如临床前试验所述,该药增加收缩期射血时间而不影响心肌需氧量,细胞内钙水平和左室内压上升速率变化速度,从而潜在地避免了目前限制正性肌力药物的几种有害作用。在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中,Omecamtiv Mecarbil已显示可改善健康志愿者和稳定性心力衰竭患者的心脏功能,而其所致收缩射血时间的增加和舒张时间的降低,可能导致心室充盈和冠状动脉灌注受损,但Omecamtiv Mecarbil对其治疗剂量范围内的缺血性心肌病患者没有不良影响。综上,在收缩性心力衰竭患者的治疗中,这种药物前景是乐观的,但仍需要进一步的研究来观察这些有益效果是否有助于长期改善心力衰竭患者的临床症状,提高生活质量,降低发病率、住院率和死亡率。