心房颤动的病因学研究进展

张家兵综述贺常萍审核

(皖南医学院第二附属医院心血管内科,安徽芜湖241000)

心房颤动是最常见的心律失常之一,截至2010年,全球房颤的男女人数估计分别为2 090万和1 260万,在欧洲和美国约有1/4的中年人会罹患房颤[1],亚洲的患病率约为1%[2],并且发病率和患病率随人口年龄的增长呈现递增趋势。目前在世界范围内,房颤仍然是卒中、心力衰竭、猝死和心脏疾病的主要原因之一,房颤转复窦性心律的各种治疗方法均有一定的复发率。由于患病人数庞大、危害健康深远、治疗难度突出等特点,房颤已然成为人们关心的公共卫生问题,对房颤病因学的研究也取得了有效进展。

1 炎性因子与房颤

炎性因子与房颤有明显的关联,但孰因孰果存在争议,近些年的研究更倾向于炎症和炎性因子是导致房颤的一个原因,其参与了心房的结构重构和电重构,导致左心房扩大和心房肌纤维化,缩短心房有效不应期,形成心房内微折返,促使了房颤的发生和维持。在这一领域研究较多的有高敏C反应蛋白 (C-reactive protein,CRP)、白细胞介素(interleukin,IL)和内皮素 (endothelin,ET)等。1.1 C反应蛋白与房颤

CRP由肝脏分泌,在房颤患者 (尤其持续性房颤)体内显著升高,血浆CRP水平与持续性房颤患者的左房内径、左室收缩末期内径、左室重量成正相关。在炎症过程中,CRP促进心房肌细胞的变性、坏死、凋亡和胶原蛋白、纤维蛋白的沉积,导致心房纤维化,引起心房的结构重构;通过影响L型钙离子通道,导致心房肌细胞钙的大量沉积、细胞内外离子浓度改变以及电传导变慢、心房内微折返,引起心房的电重构[3]。而一项基于CRP与孤立性房颤的研究显示孤立性房颤组的血浆CRP水平和P波离散度 (P-wave dispersion,Pd)均明显高于阵发性室上性心动过速组,得出CRP可能是通过Pd介导影响房颤的发生和维持[4]。房颤的复发与CRP存在密切联系,研究表明持续性房颤在成功复律后的1个月和6个月时间段内容易复发[5],而复发病例的血浆CRP水平明显增高。1.2 白细胞介素与房颤

血清IL-6由多种细胞产生,是房颤的独立危险因素和预测因素。

Gautam S等研究发现,在二尖瓣狭窄患者中,合并永久性房颤患者血清IL-6水平远远高于合并阵发性房颤和窦性心律的患者,68.2%的患者房颤组有中等至严重的自发回声对比,而正常窦性心律组仅有37.5%[6]。血清IL-6在左心房扩大和左心耳功能受损的病人中处于升高的水平,可引起组织因子、纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子的表达[7]。IL-17A产生于T细胞,是一种多效性促炎性细胞因子,在动物实验中,被发现与无菌性心包炎大鼠术后房颤的发生有关,IL-17A的升高刺激细胞释放IL-1β、IL-6、TGF-β,协同IFN-γ、TNF-α增强炎症反应,诱导心肌细胞凋亡和胶原蛋白、金属蛋白酶类的产生[8]。Chen等通过对IL-27基因多态性的研究,进一步证实了IL-27是房颤的病因之一[9]。血清IL-37和外周血单核细胞IL-37 mRNA水平在房颤患者中明显升高,且在房颤的各个类型之间比较接近[10]。

1.3 内皮素-1(ET-1)是一种内皮源性血管收缩肽,大内皮素-1是ET-1的含有38个氨基酸的前体,半衰期较长,血浆大内皮素-1水平在房颤患者明显高于正常人群,是房颤的独立预测因素。内皮素-1主要通过抑制L型钙离子电流,缩短心房动作电位持续时间和有效不应期,也有可能对肾素-血管紧张素-醛固酮系统有调节作用,增强心肌收缩功能,促进心肌细胞肥大,ET-1还可以通过刺激促炎性细胞因子 (如白细胞介素-6)的产生诱发炎症[11]。

2 RAAS的效应激素

RAAS的效应激素包括肾素、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮 (Ald),研究发现在二尖瓣病变的患者中,合并房颤者局部的血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平和循环的血管紧张素Ⅱ水平均较窦性心律者显著增高;而对于二尖瓣狭窄患者,房颤主要与循环和局部的血管紧张素Ⅱ有关,二尖瓣反流患者,房颤仅与局部血管紧张素Ⅱ显著相关[12]。局部RAAS的激活,阻断L型钙离子通道,导致心房肌细胞钙超载,缩短动作电位持续时间和心房不应期,引发心房间质纤维化和超微结构改变,导致左心房结构重构,从而参与房颤的发生和维持[13]。

3 B型钠尿肽

B型钠尿肽是在心室和心房壁张力增加时由心肌细胞分泌的一种激素,通常被当作诊断心力衰竭的一项指标[14]。近些年人们研究发现,一般人群发生房颤时BNP水平明显升高,这一规律在年轻患者中尤其显著[15]。有研究显示,血浆BNP水平在系统性硬化病患者发生房颤时明显升高,系统性硬化病的人群房颤发病率也比普通人群高,超声心动图提示可能与BNP导致左心室舒张功能不全和左心房负荷过重有关[16]。一般外科和创伤的ICU住院病人在入院的前3 d房颤的发生率普遍偏高,研究发现这一现象与这些病人的血浆BNP水平升高有关[17]。BNP成为房颤的独立危险因素,并且可能作为筛查房颤的一种手段,弥补心电图漏诊阵发性房颤的缺憾。

4 维生素D

维生素D是一种人体生命必需的脂溶性类固醇激素,具有氧化活性,可能降低心房的活性氧簇水平,减少致心律失常基质的形成,对RAAS具有负向调节作用,有利于正常血压的维持、降低心房结构重构;维生素D受体 (VDR)存在于心脏的肌细胞和成纤维细胞,与活性维生素D3绑定后可维持心肌细胞钙的稳定,动物实验表明VDR可以调节心脏肥大,但能否调节心肌纤维化尚不清楚[18]。正常生理水平的维生素D可能对房颤的发生有抑制作用,维生素D缺乏与房颤密切相关。

5 房颤的基因学

5.1 下列基因的突变与房颤相关联：钾离子通道相关基因 (包括 KCNQ1、KCNE2、KCNE3、KCNJ2、KCNJ5、KCNH2)、钠离子通道基因SCN5A、心房利钠肽前体 (NPPA)基因、NUP155基因、缝隙连接蛋白40编码基因GJA5[19]。

5.2 单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism,SNP)对房颤的发病起重要作用,研究发现以下基因存在与房颤关联的SNP：IL-27基因、血管紧张素转化酶 (ACE)基因、醛固酮合酶(CYP11B2)基因、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)基因、基质金属蛋白酶 (MMP)及其组织抑制因子 (TIMP)基因、转化生长因子 (TGF)β1基因、ZFHX3基因[20]。

通过对房颤病因学的不断研究与探索,使得人们逐渐加深对房颤本质的认识,为房颤的治疗提供新的思路。近些年,针对房颤病因的治疗如血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂 (ARB)、维生素D3及基因疗法等已经处于研究阶段,相信在不久的将来一定会取得不断的突破。