精准医疗背景下肝细胞肝癌内科治疗研究进展

(1 济南大学，山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250061；2 山东大学附属山东省肿瘤医院消化肿瘤科； 3 山东大学附属山东省肿瘤医院放疗科腹组)

肝细胞肝癌(HCC)是恶性程度很高的肿瘤之一，其发病率和死亡率在世界范围内居高不下，我国HCC的发病率和死亡率明显高于发达国家。据国家癌症中心发布的2014癌症数据显示，HCC约占肝癌的90%，其发病率及死亡率在主要恶性肿瘤中分别排第4、2位，其中肝癌负担男性重于女性。尤其对于青年男性，肝癌已经超过肺癌成为第一位威胁肿瘤，发病群体逐渐低龄化，这主要与长期酗酒、饮食不当或年幼时期是否患有肝炎等因素有关。目前，肝癌已经成为严重危害生命健康的公共卫生问题[1-3]。尽管在几项指南中明确提出了筛查要求，但令人沮丧的是，大多数的HCC病人被诊断时已经处于中晚期阶段[4-5]。由于早期HCC症状、体征特异性差，从而使诊断尤为困难。目前血清甲胎蛋白(AFP)作为HCC的筛查、肿瘤复发的检测标志物被广泛应用。但其灵敏度较差，多达40%的HCC病人的AFP水平正常，而且早期HCC病人中只有10%～20%的AFP水平升高，而CA19-9、γ-GT等指标特异性较差[4]。中国2017版HCC指南已去除AFP作为直径1～2 cm肝癌的确诊证据[6]，目前急需找到灵敏度更高的肝癌肿瘤诊断标志物。早期HCC的治疗方法包括肝移植、手术切除、射频消融、放射治疗等[7]。但大多数HCC病人被发现时已处于中晚期且存在不同程度的肝功能损害，限制了全身性治疗的选择。当前内科治疗包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等等，而精准内科治疗则主要体现在后两者。肿瘤的异质性使晚期HCC的治疗，尤其是分子靶向治疗特别具有挑战性。需要通过先进的检测手段和精确的临床治疗有机结合，其理念就是根据不同亚型来制定更为合适的诊疗措施，同时降低治疗所带来的副作用。迄今为止，仅有4种药物，即一线索拉非尼、乐伐替尼和二线瑞戈非尼、卡博替尼在Ⅲ期临床试验中证明了生存优势[8-10]。本文就目前HCC的精准内科治疗，包括分子靶向治疗、免疫治疗及肠道菌群应用等几方面进行综述。

1 HCC精准内科治疗的现状

HCC被公认为是最耐化疗的肿瘤类型之一，直到2007年都没有系统治疗晚期肿瘤病人的推荐药物，全身化疗药物如多柔比星或奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案在临床试验中也没有显示出生存益处[9,11-12]。目前内科的精准治疗主要体现在分子靶向药物和免疫治疗，以及目前在各个领域研究较热门的肠道菌群应用。分子靶向和免疫治疗已经改变了癌症治疗的格局，随着测序技术的发展，现在已经提出HCC的分子亚型为增殖、非增殖型，并且在多项研究中超过1 500个样品测序后，确定了HCC的关键驱动因素[13]。单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可对潜在靶点进行精确治疗，如高焦点扩增成纤维细胞生长因子(FGF19)或血管内皮生长因子A(VEGFA)等[14]。

1.1 分子靶向治疗

多靶点酪氨酸激酶抑制剂的系统治疗是一种可以确切治疗各种晚期肿瘤的方法。采用新一代测序技术分析基因组揭示了人类HCC肿瘤内和肿瘤间的异质性，并提供了有效抵抗肿瘤细胞的多个靶点。索拉非尼是FDA批准用于晚期HCC标准系统治疗的口服多酪氨酸激酶抑制剂[7]。它通过选择性抑制VEGF受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDG-FR)阻断肿瘤血管的生成，同时通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路抑制肿瘤细胞增殖。欧洲多中心随机SHARP研究(Ⅲ期临床试验)显示，索拉非尼治疗的晚期HCC病人的中位总生存期从7.9个月延长至10.7个月[10]。FISH分析显示，携带VEGFA扩增的HCC病人对索拉非尼明显敏感。ARAO等[15]研究显示，索拉非尼治疗组的部分病人肿瘤明显缩小。最近比较TARE与索拉非尼的Ⅲ期优越性试验未达到主要终点，两者治疗效果对比还不是很明确[16]。2017年4月FDA批准瑞戈非尼可在索拉非尼治疗晚期HCC进展时应用，索拉非尼-瑞戈非尼序贯疗法可能对于晚期HCC病人是一个很好的选择。在多项临床试验中，3种系统性药物在晚期HCC治疗中均显示出生存益处，包括一线治疗药物索拉非尼和乐伐替尼，以及二线治疗药物瑞戈非尼。在2018年1月的美国临床肿瘤学会消化肿瘤研讨会(ASCO GI)中报道，第二、三线治疗的第4种靶向药物——卡博替尼应用于晚期HCC显示治疗效果优于安慰剂，病人总生存期也从8.0个月提高到10.2个月[17]。

1.2 免疫治疗

近年来恶性肿瘤的免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂在不同肿瘤中的成功应用，大大提高了研究者对于该类药物治疗HCC的期望值。肝脏免疫微环境的变化与HCC的发病机制有关[18]。肿瘤的形成和发展是由于肿瘤免疫循环中各个环节出现异常，而免疫治疗则是修复这些异常。目前正在研究不同的HCC免疫治疗模式以期改善肿瘤特异性免疫反应，包括免疫检查点抑制剂、多种疫苗平台和细胞因子等[19]。不同免疫检查点抑制剂药物在进行临床试验中取得了令人欣喜结果，nivolumab(程序性细胞死亡蛋白-1/PD-1免疫检查点抑制剂)治疗HCC病人的客观有效率为15～20%，中位生存期为16个月，这在其他治疗方法治疗HCC中是没有出现过的[20]。治疗性肿瘤疫苗主要是针对抗原释放和呈递环节，所以肿瘤免疫原性低的病人(肿瘤突变负荷(TMB)低、特异性抗原少、免疫系统难以识别)较适合应用治疗性疫苗。疫苗可分为树突状细胞(DC)疫苗、肿瘤细胞疫苗(自体、同种异体)、基因疫苗(DNA、RNA、病毒、细菌)和蛋白质或肽疫苗，有研究表明HCC病人在DC疫苗接种后的24周内，12例病人中有9例无肿瘤复发，多数病人在接种DC疫苗后抗肿瘤免疫应答增强，而且抗肿瘤免疫应答在DC疫苗接种后无复发的病人比发生复发的病人增强明显[21]。当然肿瘤免疫抑制因素还有很多，仅仅纠正抗原识别和呈递的异常，还不足以改变免疫系统和肿瘤的力量对比，所以治疗性肿瘤疫苗用于晚期病人一般要联合其他免疫疗法，如PD-1/PD-L1单抗。目前免疫治疗领域正在向新型联合疗法过渡，针对细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)或程序性细胞死亡的PD-L1与TACE联用目前正在进行Ⅰ～Ⅱ期临床试验[22]。对CTLA-4和PD-1的双重抑制已成功地在转移性黑色素瘤中应用[23-24]，可能为下一步治疗HCC提供方向。但当前仍需在寻找免疫靶向分子生物标志物领域继续努力，从而使这些药物得到最佳的使用。

1.3 肠道菌群

越来越多的证据(包括来自动物模型以及人类研究的若干实验数据)表明肠道微生物群已成为抗HCC治疗中的新因素[25]。在肝硬化和HCC病人以及二乙基亚硝胺(DEN)给药后的小鼠模型中均发现肠道菌群紊乱。肠道微生物群的紊乱包括乳杆菌种、双歧杆菌种和肠球菌种等菌种的显著抑制，以及大肠杆菌种和奇异菌种的过度生长[26]。其中益生菌有以下几种抗癌机制：它可以直接调节肠道微生物群的形成，如双歧杆菌和乳酸杆菌大量增加后会促进SCFA的产生，这些细菌产生SCFA可降低癌症(包括HCC)的患病风险；其次益生菌可通过调节免疫系统发挥抗癌作用；同时可减少细菌移位、改善肠屏障功能、增强抗炎和抗病原活性，从而减少肿瘤形成和转移[27-29]。因此肠道微生物群的处理可能成为一种治疗或预防HCC的新方法。将来益生菌有可能会成为安全、低成本的预防或治疗HCC的策略。此外，值得注意的是，分子病理流行病学(MPE)是精准医疗的核心和基础。我们可以在疾病分子分型的基础上，观察分析不同内源性(包括微生物)、环境和生活方式因素与肿瘤分子变化之间的关系[30]。随着高通量测序技术的不断进步，它可以将各种学科整合到微生物MPE，并提供包括HCC在内的任何疾病病因和致病性的建议，有助于精准治疗的进一步发展[31]。

2 展望

精准药物治疗包括分子靶向治疗、免疫治疗等。目前分子靶向药物联合使用免疫药物，包括联合使用两种或多种免疫肿瘤药物的临床试验目前正在世界范围内进行。预计晚期HCC病人的治疗结果会进一步改善。同时我们应在精准治疗的热潮中冷思考，虽然分子鉴定技术的应用大大提高了我们对HCC发病机制的理解，且可根据分子亚型进行合理的靶向治疗、免疫治疗。但是目前还存在很多问题，如单靶点药物为主无法解决异质性，有效率高但治愈率低且耐药突出，生存曲线表现菱形分布最终融合；免疫治疗的靶点不是驱动基因，有效率低而且免疫治疗的理想标志物目前尚未发现，免疫治疗的疗效评价比靶向治疗复杂，目前对免疫系统如何控制HCC发展的各个阶段缺乏深入的了解；肠道菌群对于HCC的治疗，还需要更多研究团队对其进行机制研究，同时应进行广泛的人体临床试验评估肠道微生物群和筛选有用细菌菌株。因此，肝癌精准治疗的实施任重而道远。

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