心力衰竭患者血浆B型利钠肽/氨基末端利钠肽原水平正常的研究进展

亢扬 综述 富路 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

心力衰竭不是一个独立的疾病，是一种临床综合征，是各类心血管疾病发展的最终阶段。中国的一项抽样调查发现心力衰竭发病率达0.9%[1]，2014年中国心血管病报告[2]指出，目前中国心血管病死亡率在农村为44.8%，城市为41.9%。心力衰竭的预后差，死亡率高、再入院率高，患者的生存质量差，严重危害患者生命。因此快速确定心力衰竭诊断，并给予正确适当的治疗方案是非常重要的，B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)/氨基末端利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)测试与其他生化测试一样，不同的截断值导致诊断慢性心力衰竭不同的敏感性和特异性，大多数机构公认的心力衰竭排除诊断截断值BNP为100 pg/mL(敏感性90%,特异性76%)和NT-proBNP为300 pg/mL(敏感性99%,特异性68%)，最大化了BNP排除诊断心力衰竭的能力[3]。但在临床工作中和先前的一些研究中发现部分心力衰竭患者，血BNP浓度并不升高而小于排除诊断截断值。

1 BNP和NT-proBNP的生物学特性及差异

利钠肽家族是5种结构类似的蛋白质，其中心房利钠肽和BNP源自于心脏，心房和心室均可合成，但主要在心室被拉伸时合成，其前体被分解加工成有活性的BNP和无活性NT-proBNP两种复合物，二者的半衰期分别为15～20 min和60～120 min，BNP水平升高是因为心室壁张力增高对容量负荷和压力负荷过重的反应。它具有利尿排钠、抑制交感神经、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用，从而降低心脏的前后负荷。总体来说BNP和NT-proBNP水平是平行关系，但两者实验室测量结果范围不同[4]，另一个显著差异是慢性肾病患者NT-proBNP增高水平比BNP增高水平更多，慢性肾病患者清除减少可能是导致这种情况的原因[5]。

2 血浆BNP/NT-proBNP的影响因素

血浆BNP测定结果对于心力衰竭诊断和鉴别诊断的敏感性、特异性及判断预后价值都很高，但它还受以下诸多因素的影响：众所周知BNP/NT-proBNP和年龄正相关，对男性心力衰竭患者的诊断价值优于女性，对黑人的诊断价值优于白人[6]；很久前就已发现肥胖心力衰竭患者血BNP水平较低[7]；慢性肾脏疾病患者、肾功能不全患者BNP、NTproBNP、NT-proBNP/BNP比值增高，这种变化在慢性肾脏病Ⅲ期时更明显[8]；低钠血症是影响心力衰竭患者预后的独立危险因素，临床研究发现，伴低钠血症的心力衰竭患者应用高渗盐水和速尿治疗后可以显著降低血浆BNP 水平，推测血钠水平与BNP负相关[9]；Bettencourt等[10]发现BNP水平与血管紧张素转化酶抑制剂类药物的剂量呈负相关；严重脓毒血症患者和败血性休克患者BNP/NT-proBNP水平大幅度增高[11]。此外冠心病、高血压病、肺动脉高压、心脏瓣膜疾病、心房颤动等引起心室壁张力增高的疾病，也可引起BNP/NT-proBNP水平升高。

3 慢性心力衰竭BNP/NT-proBNP正常的现象

2002年McGeoch等[12]发现100例曾诊断为心力衰竭(平均3.9年)，左室射血分数的45%以下，正接受临床稳定治疗的患者中有19%BNP<35 pg/L，认为代偿良好的稳定性心力衰竭患者BNP可以恢复到正常水平，尽管有持续显著收缩功能障碍，说明BNP可能有助于监测心力衰竭的治疗是否适当充分，但BNP对已给予良好治疗的稳定性心力衰竭患者诊断能力有限。同一时期Tang等[13]发现在498例有症状稳定性收缩性心力衰竭患者(纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ，左室射血分数<50%)中有106例(21.3%)患者血BNP水平在正常诊断范围之内<100 pg/mL，这类BNP正常的心力衰竭患者倾向于为年轻、女性、非缺血性心力衰竭、而且有更好的心脏、肾脏储备功能及合并心房颤动的较少；只有年龄、心脏、肾脏功能及心力衰竭发病机制为正常血浆BNP水平独立的预测因素,非缺血性患者比缺血性心肌病患者血浆BNP水平平均值低[(267±378)pg/mL vs (579±452)pg/mL,P<0.01]，尽管超声心动图和功能测量结果相似，前者少有心房颤动(分别为13%和26%)和肾功能障碍(分别为8%和19%)。认为有症状慢性稳定性收缩性心力衰竭患者BNP水平相对较低的潜在机制：(1)可能代表一部分患者对最佳的心力衰竭治疗反应良好；(2)潜在的基因导致一些人血浆BNP水平相对较低。

而在159例射血分数保留心力衰竭(HFpEF)患者中，Venkatesh等[14]发现有46例(29%)BNP≤100 pg/mL。研究对象BNP正常的多是年轻的女性，肥胖者比率高和体重指数较高，更少有慢性肾病和心房颤动，认为肥胖可能是导致这种情况的主要原因。并发现射血分数和肺毛细血管楔压在BNP正常与BNP升高两组是相似的，分别是[(62±7)%与(61±7)%,P=0.67和(25±8)mm Hg与(27±9)mm Hg,(1 mm Hg=0.133 3 kPa)P=0.42]，两组心力衰竭症状也相似，HFpEF患者BNP升高的与那些BNP正常的相比有更大的右心房、右心室,右心室壁厚的增加,更差的右心室收缩功能；左心房增大，更差的舒张功能以及更差的预后，与之前研究[15]共同证实BNP在HFpEF预测预后的价值。本研究中有1/3的HFpEF患者BNP正常，尽管有明显心力衰竭的症状、体征和侵入性血流动力学检查显示有左室充盈压升高的证据，因此BNP正常不能完全排除HFpEF诊断。

众所周知，BNP与心力衰竭严重程度成正比，但有研究发现严重的心力衰竭患者而正常BNP水平表示预后不良，Miller等[16]发现应用nesiritide(钠西利肽)治疗的40例严重心力衰竭患者与血浆BNP水平升高的心力衰竭患者相比，正常血浆BNP水平心力衰竭患者尽管接受治疗，死亡率仍显著增加，据报道，随访中发现慢性重度心力衰竭心源性死亡患者，其血浆BNP水平(501±72) ng/L明显低于那些幸存的心力衰竭患者(877±89) ng/L。有研究发现3例心源性死亡患者血浆BNP水平正常[17]。Niederkofler等[18]认为，症状恶化的心力衰竭患者，一个正常的血浆BNP水平表明心力衰竭再住院率和死亡率升高且预后差。Gao等[19]将57例严重充血性心力衰竭患者分为A组(13例血浆BNP水平正常)和B组(44例血浆BNP水平升高)，均应用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张Ⅱ受体拮抗剂、美托洛尔和洋地黄作为常规治疗。对两组患者的临床特点进行了分析和比较，研究发现，血浆BNP水平在两组之间的心力衰竭稳定期没有显著差异；在急性心力衰竭发病阶段，B组BNP水平显著增加，但在A组BNP没有明显的变化；A组患者与B组患者相比左心室舒张期内径更大、对美托洛尔耐受差、有进一步恶化的心力衰竭状态和不良预后，逻辑回归分析表明，低水平的血浆BNP是预测心力衰竭患者心脏死亡的一个独立危险因素。

慢性重度心力衰竭的患者血BNP浓度正常的原因之前的研究探讨过：(1)Miller等[16,20]推测，慢性重度心力衰竭患者心脏的储备功能下降，心肌细胞凋亡和坏死较多，心肌细胞的减少和缺失可能导致BNP的分泌量未能在心力衰竭时心室容量负荷显著增加的情况下而相应增加，加之长期或严重心力衰竭代偿BNP分泌需要保持在一个更高的水平，长期过度分泌导致BNP耗尽。(2)慢性重度心力衰竭患者心室不断扩大，心脏功能不断恶化，心室壁对压力负荷的反应能力下降，刺激BNP分泌的室壁压力下降导致BNP的分泌减少[19,21-22]。

4 急性心力衰竭BNP/NT-proBNP正常的现象

Omar等[23-26]发现347例急性收缩性心力衰竭患者中，有43例BNP正常(平均50.6 pg/mL)，他们的典型特征：年轻、高体重指数(BMI)、尿素氮和肌酐水平较低，更好的左室收缩和舒张功能，更高的心脏指数，较低频率的潜在缺血性心脏病病因，较低频率的冠状动脉搭桥手术。与BNP升高的心力衰竭患者相比，BNP正常的心力衰竭患者住院日较短，随后的心脏再住院间隔时间较长，但不良终点如短期、中期死亡率，全因或因心脏再入院治疗或其他复合终点没有显著差异。而尽力衰竭患者BNP不升高的原因他们推测可能由于早期症状出现在1.5 h内[24]，而BNP升高对心力衰竭的反应时间需要2 h，当BNP在这个患者24 h后复测结果是746 pg/mL(正常BNP<100 pg/mL)。还有研究[25-26]结果表明入院BNP正常对急性收缩性心力衰竭住院患者诊断和预后意义有限，BNP不应该被作为一个独立的测试指导管理急性收缩性心力衰竭患者，入院BNP正常但高度怀疑心力衰竭且有容量负荷过重的患者不应该限制利尿剂使用，对于入院BNP正常的急性心力衰竭患者追踪BNP可能是有用的，特别是那些快速出现症状的患者。

一则病例报道[27]发现一例58岁的男性患者，有吸烟史、代谢综合征(内脏肥胖，BMI：38，空腹血糖受损)、风湿性心脏瓣膜病和慢性心房颤动病史，呼吸困难症状不断恶化，即轻度活动、谈话、静息状态时均出现呼吸困难(纽约心功能分级Ⅵ级)，肢体水肿2周。17岁时三尖瓣和二尖瓣瓣膜置换术，53岁时二尖瓣瓣膜修复术，55岁时急性胰腺炎，2年前严重慢性小红细胞性贫血。他从未因心力衰竭住院，入院后，临床检查发现明显体液超负荷迹象：腿部、阴囊和腹部水肿，体重是111 kg，心电图显示心房颤动，不完全左束支传导阻滞和左心室超负荷的迹象。胸片和心脏超声显示，心影扩大，肝脾肿大(淤血肝)，双侧胸腔积液，轻度腹水。怀疑心力衰竭诊断，急诊快速BNP测试结果，令人惊讶的是一个非常低的值为15.2 pg/mL(诊断截点100 pg/mL)，反复测定证实许多次，然而，符合Framingham心力衰竭15项诊断标准中6条：端坐呼吸、心脏肥大、肢体水肿、活动后呼吸困难、肝肿大和胸腔积液。入院后诊断为失代偿性心力衰竭，给予呋塞米等治疗，症状迅速改善，住院期间体液潴留迅速改善，住院13 d，持续监测BNP无明显变化，入院出院分别为14.1 pg/mL和18.7 pg/mL 。在他们看来,有5种可能的原因:极度的心脏扩张和心功能不全导致心肌细胞生物合成耗竭；在心力衰竭终末期一个BNP合成抑制机制保护机体有效血浆容量；BNP分泌的遗传倾向；BNP分解清除增加；BMI升高。一些研究到目前为止支持这些假设[28-29]。另一个病例[30]同样评估了BNP对急性心力衰竭诊断的局限性，因此BNP测试结果不能替代或超越临床医生的判断。

左心室射血分数正常的心力衰竭，也称为正常收缩功能心力衰竭或舒张期心力衰竭，占心力衰竭病例的40%～50%，在老年女性，尤其是那些有高血压史、左心室肥厚、糖尿病患者中较常见。Ken等[31]将142例急性或慢性急性加重左室射血分数正常的患者BNP水平分为两组：BNP<100 pg/mL(BNP正常组,n=45)和BNP>100 pg/mL(BNP升高组，n=97)。比较这两个组之间超声心动图结果发现在BNP正常组，心脏手术史更多(71%∶22%，P< 0.000 1)，高血压病少(P=0.000 5)，左心房内径更大(P=0.002 6)，而室间隔厚度、后壁厚度、相对室壁厚度、左心室质量指数较低(分别为P=0.000 5,P=0.022 5,P=0.011 4,P=0.005 1)。B组的有心脏手术史的比没有心脏手术史的BNP水平低。左室射血分数正常的患者,心脏手术史可能是BNP水平(<100 pg/mL)一个独立的预测因素，在校正高血压、年龄、左心房内径和室间隔厚度之后(优势比为3.6,P=0.025 2)。认为急性左室射血分数正常的患者BNP不升高和心脏手术史有关：可疑左室射血分数正常的患者，心脏手术史是舒张期心力衰竭时血浆BNP水平不升高的原因之一，正常组的有心脏手术史的患者左心房显著扩大，可导致心房颤动和心包缩窄，而有研究表明缩窄性心包炎患者，尽管左心室舒张末期内径增加但BNP可不增高[32]。此外，左室射血分数正常的心力衰竭患者BNP正常还可能与较少高血压病史和较小左心室参数值有关。

综上所述，血浆BNP/NT-proBNP测定仍然是诊断心力衰竭及判断预后的有力的手段之一，且排除诊断的能力大于诊断能力，但其结果判读需在特定临床环境下并综合考虑各种影响因素；心力衰竭的诊断需综合患者病史、症状、体征、其他辅助检查如心脏彩色心动图、心电图、侵入性血流动力学检查等综合做出诊断，临床工作者不能单纯依据血浆BNP/NT-proBNP水平正常就排除心力衰竭诊断，以免延误诊断治疗。