交感神经过度激活治疗心力衰竭进展

陈浩 综述 刘凤岐 张瑞英 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

1 交感神经系统在心脏功能中的作用

1.1 儿茶酚胺类物质

交感神经系统激活可释放肾上腺素和去甲肾上腺素，两者均属于儿茶酚胺类物质。其中，去甲肾上腺素主要是由交感神经节后纤维末梢释放，而少量来自肾上腺髓质[1]。肾上腺素是由肾上腺髓质分泌，而外周循环中的去甲肾上腺素和肾上腺素主要由肾上腺髓质分泌[2]。

1.2 心力衰竭与交感神经系统

心脏组织广泛地被自主神经系统所支配，包括交感神经和副交感神经。在心力衰竭发生时，颈动脉化学感受器、主动脉弓压力感受器、心脏压力感受器感受到血压降低、心排血量下降，局部氧分压降低，并传输信号至大脑，从而反射性地引起交感神经系统激活，诱导肾上腺和外周交感神经末梢分泌儿茶酚胺类物质，导致外周血去甲肾上腺素、肾上腺素浓度升高，心脏交感神经系统以去甲肾上腺素作为一种神经递质，增加心率和传导速度以及心肌收缩和舒张[3]。在生理条件下，交感神经系统保持静息状态，对心脏功能无影响。然而，在心力衰竭发生时，交感神经系统被激活，并开始通过代偿性地增加心肌收缩力维持心脏正常功能，但长期过度激活的交感神经系统会导致心室重构并引起心力衰竭进展，此外传出性神经张力上调还可导致各种不良事件[4-5]。

1.3 交感神经系统激活水平的测定

去甲肾上腺素从突触前神经元释放和再摄取。20世纪初以来，从组织中提取生物递质来评估交感神经系统成为可能。两个评估人肾上腺素能系统的标准方法是局部去甲肾上腺素溢出的放射性测定和微小神经摄像术(节后神经微电极测量)。这些技术可以识别中枢外周血中去甲肾上腺素水平增加，并有助于在生理和病理条件下精确评估区域(如心脏)交感神经功能。在神经系统层面，去甲肾上腺素从突触前神经元释放出来，并且大部分被再摄取。少量去甲肾上腺素不被回收，就会迁移释放入血。由于血浆去甲肾上腺素取决于直接去甲肾上腺素再摄取率以及循环中的去甲肾上腺素清除率，因此可在外周血中测定去甲肾上腺素反映交感神经系统活性，外周血中神经递质的定量化也被逐渐认可[6]。

2 心力衰竭与肾上腺素能受体系统

人的心脏中至少表达三种类型的β肾上腺素能受体(β1、β2和β3)和一种α受体，并在心脏功能的调节中发挥重要作用。交感神经系统通过释放去甲肾上腺素并随之激活β肾上腺素能受体以及一部分α肾上腺素能受体来调节心脏功能。其机制为β1受体和β2受体通过与兴奋性G蛋白的效应酶-腺苷酸环化酶偶联，将ATP转换成环磷酸腺苷。环磷酸腺苷通过蛋白激酶A(PKA)，在不同的蛋白质磷酸化作用下作为第二信使，产生收缩、变时性和促进生长的作用[7]。PKA使L型电压依赖性钙通道磷酸化，从而增加Ca2+内流,心肌细胞产生动作电位，因此，PKA负责产生正性肌力作用。另一方面，磷蛋白的磷酸化以及肌钙蛋白I诱导的肌质网摄取Ca2+，以及肌钙蛋白C对Ca2+的亲和力的减少，导致了松弛效应。β1受体在心力衰竭的早期可有短暂性上调，但长期交感神经刺激使β受体对儿茶酚胺类物质的反应进行性减弱，而在心力衰竭的晚期，因受体密度下调，受体和兴奋性G蛋白发生功能性失耦联，从而导致受体减敏发生，因而心肌收缩力降低、舒张功能下降，导致心肌细胞的凋亡[8]。此外，有研究表明β2受体参与心肌细胞的增殖，机制可能与热敏感的生长因子分泌有关。β3受体由于其负性肌力作用可在终末期心力衰竭产生不利影响，β3受体的负性肌力作用被认为是通过改变腺苷酸环化酶活性来诱导产生的。此外β3受体的作用也通过内皮活化的NO介导，从而导致环磷酸鸟苷和环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶活性的增加，刺激磷酸二酯酶产生，从而导致心肌松弛作用。而且，β3受体只有在受交感神经过度激活状态下产生负性肌力作用[9]。

在健康心脏中，60%～80%的β受体表达为β1，20%～40%为β2，约3%表达为β3。据证实，在心力衰竭中，β1受体发生选择性下调，β1∶β2的比率从77∶23下降到60∶38。交感神经系统长期过度激活，β1及β2受体介导的调节反应会较早消失，但β3受体介导的反应可持续存在。在心力衰竭患者的心功能损伤进展中，三者共同发挥调节作用[10]。

3 心力衰竭治疗中抑制交感神经系统过度激活的常规药物治疗

通过药物或非药理学方法的交感神经阻滞治疗心力衰竭被广泛采用，并被推荐用于目前各种临床指南中。

交感神经阻断药物，主要包括α、β受体阻滞剂，在临床领域具有抗心肌缺血、抗心律失常、抗高血压、抗重构的显著作用。使用α受体阻滞剂阻滞交感神经可引起血管舒张，降低血压；但是由于显著的副作用，它们仅限于在控制高血压时使用。β受体阻滞剂根据几个标准分为几个类型[11]。基于选择性与非选择性，可分为：非选择性β受体阻滞剂，如普萘洛尔、索他洛尔，可以阻止β1和β2受体；选择性β受体阻滞剂，如艾司洛尔、比索洛尔、美托洛尔。卡维地洛与拉贝洛尔可以抑制α1和β受体信号。基于水溶性，β受体阻滞剂有时被归类为亲水和亲脂性药物[12]。亲脂性药物吸收时间迅速，半衰期短，并有可能对中枢神经系统产生不良影响。β受体阻滞剂的临床益处源于抑制持续交感神经过度激活带来的不良反应[13]。对于血压的作用、负性肌力作用使得心排血量减少，切断突触前肾上腺素受体和中枢血管舒缩活动，以及抑制肾素-血管紧张素系统激活被认为是降低血压的可能机制[14]。对于抗心律失常作用，有研究认为是由于降低心率、降低异位起搏点的自律性以及预防电解质紊乱(如交感神经引起的低钾血症)所致。基于其发挥的负性肌力作用，可以降低心肌氧耗。此外血压降低、后负荷降低、舒张期延长可起到抗心肌缺血的作用。还可以通过防止心肌肥大、细胞凋亡和坏死来发挥抑制心肌重构的作用[15]。

β受体阻滞剂已被证明其在减少射血分数降低的心力衰竭患者的发病率和死亡率方面的价值，美托洛尔是第一种与安慰剂相比可显著降低死亡率的药物。比索洛尔则在降低全因死亡率、心源性猝死及再住院率的方面效果显著。而卡维地洛前瞻性随机累积生存率(CORPENICUS)试验表明，卡维地洛表现出降低晚期心力衰竭患者的死亡率和住院率、显示出有益价值[16]。奈必洛尔在治疗对心力衰竭再住院的老年人预后影响(SENIORS)的研究中显示出，是一种疗效显著的选择性β受体阻滞剂。然而，并非所有关于β受体阻滞剂的研究都证明了其有效性，布新洛尔未能显示全因死亡率显著降低，普萘洛尔也表现出不良结果[17]。

总之，β受体阻滞剂在抑制交感神经激活中意义深刻。但其利弊也相对凸显。其利在于β受体阻滞剂可降低全身及局部交感神经活性，从而降低了外周循环中儿茶酚胺类物质水平,减少对心肌的直接损害;减少心肌的耗氧，很大程度可以改善心肌供血；抑制受体的信号传导，增加内源性抗肾上腺素能效应[18];心力衰竭时，肾上腺素能暴露过多，导致β受体下调以及β受体信号传导途径脱敏，而肾上腺素能活性增加主要来自于去甲肾上腺素，这也是β受体阻滞剂通过抗肾上腺素系统治疗心力衰竭的重要的理论依据。而其弊处大致可总结为诱发或加重支气管痉挛；其负性变时作用，在窦房结和窦房结功能受损的患者中，可引起心动过缓和房室传导阻滞；一定程度上加重了合并外周动脉疾病患者的靶器官缺血程度；合并糖尿病等代谢性疾病时可出现掩盖低血糖；此外，几种亲脂性β受体阻滞剂已被证实对中枢神经系统产生不良反应，如抑郁症和睡眠障碍等[19-20]。

4 心力衰竭治疗中抑制交感神经系统过度激活的其他治疗

研究表明，心力衰竭患者接受一些特定的非药物治疗可能对过度激活的交感神经系统产生影响。

4.1 运动训练

据报道，运动训练减少了健康人的交感神经活动，也降低了心力衰竭患者的交感神经系统过度激活。然而，在全因死亡率和全因住院方面，运动训练未能证明使心力衰竭患者显著受益[21]。

4.2 心脏再同步化治疗

心脏再同步化治疗，可使心脏衰竭的患者减少了交感神经系统过度激活。双心室起搏心脏再同步治疗，与右心房起搏、右心室起搏所降低交感神经系统激活水平相比，虽然收益，但是只是暂时的。只有对心脏再同步化治疗反应良好的患者有交感神经抑制效果，此外，如果同步模式转换为非同步模式，效果将会反转。心脏再同步化治疗因有明确的适应证而不能用于所有的心力衰竭患者，而且，部分经再同步化治疗的患者并未获得显著疗效[22]。

4.3 经导管去肾脏神经术

心力衰竭发生时，心排血量减少，机体循环血量减少，肾脏血流量也不足，可导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统被激活，不仅可以引起肾脏血流量减少从而引起肾小球滤过率下降、肾功能不全，而且造成水钠潴留增加、外周血管收缩，加重心肌损伤，最终促进心室重构、心功能进一步恶化的恶性循环[23]。经导管去肾脏神经术，是使用射频消融去肾交感神经术的方法选择性破坏肾交感神经纤维，可以降低肾交感神经活性，研究证实可一定程度降低左心室充盈压，减轻水钠潴留，减少心肌重构，从而改善心功能[24]。据Davies对7例患者的观察以及Dai 等的临床对照实验，得出行去肾脏神经术后的心力衰竭患者一定程度上出现心力衰竭的临床症状缓解(如6分钟步行试验延长，24 h尿量增加)以及神经分泌水平的下降[25]。

4.4 心区交感神经阻滞术

1976年有学者首次报道将胸段硬膜外阻滞的方法用于心脏手术后镇痛并取得满意效果。此后，世界各地相继开展了关于其在心血管系统方面的应用和研究并取得了较好的疗效。

支配心区的交感神经起源于第一胸椎至第四胸椎(T1～T4)，其兴奋可引起正性变力和正性变时作用,从而使全身血管阻力增加，心脏负担加重。心区交感神经阻滞(HTEA，又称高位胸段硬膜外阻滞)[26]，方法为：以T3～T4棘突间隙为中心穿刺，插入并留置硬膜外导管，以0.5%利多卡因3～5 mL,每2 h注射1次,阻滞T1～T4交感神经,持续时间为 4 周。从而抑制交感神经过度激活，减轻心肌损伤及心肌重构，一定程度上可以缓解心力衰竭的症状。此外，心脏超声心动图显示，心脏收缩和舒张功能亦得到改善，左室射血分数增加。有研究显示，HTEA不仅可以阻滞心区交感神经的传出纤维，同时也阻滞心交感神经的传入纤维，因而可以有效地抑制心交感神经的过度激活，防止心力衰竭中神经体液因素造成恶性循环的发生和发展，尤其使扩张型心肌病心力衰竭患者临床症状得以减轻，扩大的心脏缩小，改善了心功能，从而起到了治疗心力衰竭的目的[27]。近来有研究发现，心区交感神经阻滞术针对扩张型心肌病、缺血性心肌病、瓣膜病所致心力衰竭患者治疗，与单纯接受药物治疗的患者相比，从心脏大小、射血分数及氨基末端-B型利钠肽前体反映来看治疗的效果明显[28]。

5 讨论

心力衰竭发生时，交感神经系统发生过度激活，去甲肾上腺素和肾上腺素释放产生心率增快、外周血管收缩以及心排血量增加等血流动力学作用，进而激活β受体系统，为心肌重构及心力衰竭发生发展的主要病理生理机制。心力衰竭患者可在接受β受体阻滞剂的治疗中获益，其可通过上调β受体的密度，恢复对去甲肾上腺素和肾上腺素敏感性，又通过恢复心肌细胞β受体与α受体比例，一定程度上可使心肌细胞肥大与凋亡的过程受到遏制。β受体阻滞剂的临床应用仍存在诸多注意事项或亟待解决的问题，如使用的时机[需待患者病情相对稳定、小剂量起始，加量前经利尿达“干体重”(是指心力衰竭患者经利尿后无体液潴留)]，不可突然撤药(可致心脏事件及死亡率增加)以及治疗应注意以靶心率为目标，不同类型β受体阻滞剂疗效可能存在不同等。

因此，非药物手段抑制交感神经过度激活是治疗慢性心力衰竭大有发展前途的方法之一。对于抑制交感神经过度激活的非药物手段，以HTEA为例，通过阻滞心区交感神经，从而扩张心区血管，心肌血流灌注增加，从而达到改善心肌代谢、阻断交感神经介导的不良影响，其相较于普通β受体阻滞剂，优势在于一定程度上避免全身应用带来的相关副作用，再加以常规药物治疗，无论是从心力衰竭标志物氨基末端-B型利钠肽前体、左室射血分数以及左心室舒张末期内径等反映心力衰竭预后的指标，相对于只接受常规药物治疗的患者均改善明显[29]。但目前HTEA治疗仍存在诸如注射药物的类型，注射药物的间歇时间，药物浓度选择以及对预后的影响等问题，都需要深入探讨和进一步研究。