冠状动脉微血管功能障碍诊治新进展

黄玉雪 综述 常静 审校

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016)

1 冠状动脉微血管功能障碍概述

没有明显冠状动脉阻塞的胸痛患者，既往称为X综合征，但目前研究发现，其发病可能与冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction,CMVD)有关。2013年，ESC稳定型心绞痛指南将CMVD纳入心肌缺血发病机制。其病变涉及了所有存在心肌缺血情况的患者。有人将其细分为CMVD 不伴心肌病或闭塞性冠状动脉疾病；CMVD 合并心肌病；CMVD合并闭塞性冠状动脉疾病;特发性 CMVD[1]。其中，第一种类型患者多表现为微血管性心绞痛，指除外其他特殊心脏疾病后，以稳定型心绞痛、运动平板试验阳性、冠状动脉造影正常为特征的临床综合征，而与典型的稳定型心绞痛不同的是，其诱发疼痛的阈值并不固定[1]。也有人将胸痛却不伴冠状动脉阻塞的疾病称为非阻塞性冠状动脉疾病；但其何为非阻塞性冠状动脉的具体定义仍有争论。在WISE研究中[2]，研究者认为因造影过程中显影亮度不均匀，使正常冠状动脉管腔也可显示出20%之内的狭窄，因此，他们定义非阻塞性冠状动脉为至少有一支冠状动脉存在>20%且<50%的狭窄；但在另一研究中，非阻塞性冠状动脉被定义为任何一支冠状动脉存在>20%且<70%的狭窄或左主冠状动脉存在>20%且<50%的狭窄[3]。

对于这些存在胸痛却没有冠状动脉血流变化证据的患者，也可称之为微血管性心绞痛。目前微血管性心绞痛的诊断为以下标准：(1)存在提示心肌缺血的症状;(2)存在通过目前可用技术评估的心肌缺血的客观记录;(3)没有阻塞性冠状动脉血管病变(即冠状动脉直径缩小<50%和/或分数血流储备>0.80)；(4)可通过辅助检查证实冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)减少和/或诱发性微血管痉挛[4]。

若患者有心肌梗死，则称为非阻塞性冠状动脉心肌梗死(myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA)。病因包含了冠状动脉粥样硬化、Takotsubo 综合征、冠状动脉微血管痉挛、急性心肌炎等，因此，它是一系列疾病的统称[5]。MINOCA的患者中年轻女性更加多见，虽然其他心血管危险因素与阻塞性冠状动脉疾病相似，但高脂血症在发病中的作用却很小[6]。2017年ESC发布的ST段抬高型心肌梗死患者管理指南也突出了MINOCA的重要性。

女性发生非阻塞性冠状动脉疾病的概率较其发生阻塞性冠状动脉疾病的概率要高，并且相对于男性，女性发病率更高，且持续胸痛的症状更明显、死亡率更高[1,6-9]。其原因可能包括以下几点，相对于男性来说，女性冠状动脉间质纤维化程度较低、斑块破裂概率更低、身心健康程度更差[3,7]。其他原因还包括女性对造成血管狭窄超过70%的斑块承受能力更差、仅有单一罪犯血管的情况更少，多个斑块在发病过程中起到的效果相同等，这都使女性冠状动脉狭窄发现率低于男性，从而造成临床上女性非阻塞性冠状动脉疾病发病率更高[3]。对于有胸痛却未发现冠状动脉狭窄的人群来说，其5年后发生主要心血管事件(MACE)，即全因死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死、因心力衰竭而入院的几种情况，概率高于普通人群3倍[3]。目前的研究已证明，精神因素、教育背景、糖尿病、高血压、吸烟、高胰岛素水平、低CFR都与非阻塞性冠状动脉疾病的发病密切有关[3,7,10]。

2 诊断

CMVD主要是通过临床表现来诊断的，不同病因的疾病有不同的检查结果。但CFR 的下降已被证明与CMVD发生密切相关[8]。CFR是指自基础冠状动脉灌注到最大舒张状态时冠状动脉血流增加的幅度，可间接反映冠状动脉无病变患者的微血管功能[11]。当CFR<2时，冠状动脉疾病的死亡率会升高3～4倍[12]。目前普遍接受的侵入性方法诊断CMVD 标准为经最大扩血管刺激后CFR增加<2.5 倍[1]。运用经冠状动脉超声(intravenous ultrasound，IVUS)、微循环指数等多种方法也可对CMVD患者进行检查；但是，仍然有23%的患者侵入性检查结果为阴性[10]。

2.1 无创性检查

(1)乙酰胆碱试验：有研究表示，对冠状动脉造影显示50%以下狭窄的2 690例患者，每隔3 min分别注射2μg、20μg、100μg、200μg乙酰胆碱，有1 379例出现胸痛或心电图提示ST段改变。同时，该研究还证明，女性对乙酰胆碱的反应性高于男性[9]。因此，该实验可作为一个初步筛查，但还缺乏更多的研究数据进行证实。(2)心肌超声显像：从外周静脉注入微泡造影剂，微泡通过血液循环进入冠状动脉，使心肌对比性增强，而冠状动脉的狭窄会导致远端微循环血流的减少，造影剂增强强度降低，以此评估心肌缺血区域。通过静息状态和注射双嘧哒莫后测量心肌血流速度，X综合征的患者在注射双嘧哒莫后的血流速度上升幅度明显低于对照组[13]。(3)心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)：CMRI利用钆在心肌组织中信号强度变化评估心肌灌注，该方法具有空间分辨率高、无电离辐射、无能量衰减的优点。 有数据表示，CMRI对非阻塞性冠状动脉疾病患者的诊断率达87%[14]。而对于MINOCA的患者，通过CMRI检查发现，有1/3的患者存在心肌炎，有1/5的患者存在心肌梗死[15]。2017年ESC ST段抬高型心肌梗死患者管理指南也将CMRI推荐为诊断MINOCA的重要方法。压力CMRI通过注射腺苷后的心肌磁共振成像与静息状态下的图像相比较，能更敏感的检测出心肌缺血，但其对微血管系统的作用并不强[9]。因为需注射大量的钆，且心肺运动会影响检查结果，故CMRI对于老年人运用程度有限。(4)正电子发射断层扫描(PET)：PET 是一种使用特殊示踪剂，使特定组织重复显影的放射性核素技术，通过注射舒张血管的药物，评估血管微循环功能。PET量化左前降支心肌血流量的作用要高于左回旋支及右侧冠状动脉[8]。PET在静息及血管活性药物刺激时均可以为心肌血流量的定量测量提供可靠的保障，从而确定血管舒张能力的受损是否真的与心肌血流量增加和减少相关。PET有量化心肌血流量、校正能量衰减、放射性低的优点[8]。但因其费用昂贵，难以广泛使用，并且不够高的分辨率也限制了它的运用范围。(5)利用冠状动脉计算机断层摄影血管造影术计算血流储备分数：血流储备分数为冠状动脉所供应区域心肌获得的最大血流量与理论上应获得的最大血流量比值。有5.1%的冠状动脉造影正常的患者血流储备分数出现异常[10]。通过将冠状动脉计算机断层摄影血管造影术与计算机断层摄影血管造影术计算血流储备分数结合，有报告显示其诊断特异性从单独使用冠状动脉计算机断层摄影血管造影术的40%提高到82%，但也有报告指出其特异性仅从42%提高到54%[16]，因此，其使用价值仍需更多的数据验证。

2.2 有创检查

(1)微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)：IMR 是指峰值血流通过的条件下最小的微血管阻力，可作为评价微血管功能的指标。其结果不会受到心率及血流动力学的影响[17]，因此更加可靠。利用动脉生理检测仪测量冠状动脉血流，通过公式计算出IMR，正常值在(19.6±9.1)[10]。有29%的非阻塞性冠状动脉疾病患者IMR≥25[10]。IMR可用来评估CMVD患者治疗效果及预后情况，是一种评估微血管功能的良好指标。缺点是由于必须保证达到血管的最大充盈状态，操作中影响因素较多，难以保证准确度。(2)IVUS是无创性的超声技术和有创性的导管技术相结合的一种新的诊断方法，将超声探头直接置于血管腔内，观察血管情况，运用该方法可以准确掌握血管的管壁形态、狭窄程度，测量粥样斑块大小，评估粥样斑块的大体组织信息。IVUS测得血管直径狭窄率和面积狭窄率分别为(46.64±10.19)%和(61.53±14.80)%，明显高于冠状动脉造影，并且IVUS对钙化斑块和偏心性斑块的检出率高达30%和47%[18]；但是目前国内只有极少数医院拥有IVUS设备，加之检查价格昂贵，使得这项技术普及率并不高。

3 治疗

由于缺乏以CMVD患者为对象的大规模临床试验来证明何种治疗对降低CMVD终点事件有效，目前临床上多采用对症治疗，或参考冠心病的治疗方案，但由于诊断率低、患者对疾病认识不够等因素，CMVD的治疗非常不完善。

3.1 硝酸酯类

该类药物可松弛血管平滑肌，扩张血管，从而达到缓解心肌缺血症状的作用。虽然有一小部分患者在长期口服硝酸酯类药物后症状有所改善，但与阻塞性冠状动脉疾病患者相比，硝普钠对CMVD患者血管的扩张作用明显降低，甚至有部分患者在短期使用硝普钠后出现ST段压低[19-20]。因此，大部分研究并不把硝酸酯类药物作为治疗一线用药，而仅仅将之用来改善症状。

3.2 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂可以减慢心率、降低血压、减弱心肌收缩力、降低心肌氧耗量、改善心肌重构。虽然β受体阻滞剂已经被证明可以降低心肌梗死的发生率，但对于MINOCA的患者，β受体阻滞剂并没有取得降低MACE发生率的效果[21]。β受体阻滞剂对于大部分的CMVD患者均有益，提高了患者运动能力，目前已经成为了一线用药。

3.3 血管紧张素转化酶抑制剂

大部分研究都表明使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting-enzyme inhibitor，ACEI)对CMVD患者有益。Daniel等[22]的试验证明使用奎那普利后，患者活动能力得到了改善，喹那普利还有提高CFR的作用。有研究表示，经过平均4.1年治疗，ACEI或者血管紧张素受体拮抗剂类药物降低了18%的MACE发生率[21]。通过上述结果证明，ACEI可以提高CMVD患者的运动能力，改善生活质量，因此，作者推荐ACEI类药物作为一线用药。

3.4 钙通道拮抗剂

钙通道拮抗剂(CCB)可以扩张冠状动脉血管，改善心肌供氧关系，从而达到缓解胸痛症状的作用。尼可地尔和米贝拉地尔均被证明在减少胸痛发作频率、持续时间上有一定的作用，有作者指出米贝拉地尔的作用可能与T通道阻滞有关[23]，但是维拉帕米却被证实不能缓解患者ST段压低的情况[20]。总之，对于有血管痉挛患者，CCB可以起到一定的缓解症状的作用，但对于其他的患者CCB的作用却很有限。

3.5 他汀类药物

他汀类药物通过对低密度脂蛋白胆固醇的调节，在降低血管炎症、减少血小斑聚集、增加斑块稳定性上发挥作用，降低心血管疾病的风险。他汀类药物已被证明明显降低存在有斑块的CMVD患者的死亡率，但其对无斑块患者的作用并不明显[24]。在一项平均用药时间为4.1年的研究中，他汀类药物降低了23%的MACE的发生率[21]。因此，他汀类药物对于提高患者的预后有着一定的作用，可以考虑作为一线用药。

3.6 抗血小板治疗

对血管痉挛造成的MINOCA患者中使用低剂量阿司匹林并不能降低MACE发生率[25]。在1年的随访中，MINOCA患者接受75 mg的氯吡格雷和75 mg的阿司匹林双抗治疗，使用时间3个月到1年不等，但MACE发生率并没降低[21]。目前还缺乏足够的证据证明CMVD的患者是否需要抗血小板治疗。

3.7 前列地尔

前列地尔通过扩张冠状动脉、抑制血栓素A2的合成、保护内皮细胞、抗氧化应激及清除氧自由基、降低血小板聚集来改善心肌微循环。还可以降低血液黏滞度以及增加红细胞变形，使得血液的流动性增加，改善患者的高凝状态。有研究[26]指出，前列地尔能够增加CMVD患者的运动平板试验总运动时间、到达运动终点时间、至心绞痛发作时间、至ST段压低1 mm时间。因此，前列地尔可以作为CMVD患者治疗的选择，但是其效果还需要更多的证据来证明。

3.8 其他治疗方式

雌激素、黄嘌呤拮抗剂、多沙拉秦、丙咪嗪、雷诺嗪等药物，星状体切除术、心理安慰等均对于改善CMVD患者的症状有一定作用[20,27]，但以上治疗方案均缺乏临床试验数据支持，在选择时需根据患者病情而选择。

4 总结

目前，CMVD引起的心绞痛得到了越来越多的重视，在女性中尤为多见，在临床上该概念指的是一大类疾病的总称，其诊断主要是依靠临床表现，辅以影像学手段。目前还没有明确的指南给出具体的治疗方案，大量研究证明ACEI类药物、β受体阻滞剂、他汀类药物可以改善患者预后，前列地尔等非传统药物也有广泛的应用前景。根据不同的病因也需调整治疗方案，因此，需要对该类疾病予以足够的重视。